El mapeo de mutaciones agrupadas en el cáncer revela la mutagenesis APOBEC3 del ecDNA

Área de la Ciencia:

• La genómica
• Biología del cáncer
• Las firmas mutacionales

Sus antecedentes:

• Las mutaciones somáticas agrupadas, incluidas las sustituciones y los indels, son frecuentes en los genomas del cáncer.
• Estudios anteriores identificaron tipos específicos como omikli y kataegis, pero faltaba una caracterización completa en diversos tipos de cáncer.

Objetivo del estudio:

• Caracterizar exhaustivamente las sustituciones agrupadas y las pequeñas inserciones/deleciones (indels) en una gran cohorte de 30 tipos de cáncer.
• Investigar la asociación de mutaciones agrupadas con genes conductores, expresión génica y supervivencia del paciente.
• Para aclarar los distintos procesos mutacionales subyacentes a varios tipos de mutaciones agrupadas, incluidos omikli, kataegis y kyklonas recientemente identificados.

Principales métodos:

• Secuenciación de todo el genoma de 2.583 muestras de cáncer de 30 tipos de cáncer.
• Análisis bioinformático para identificar y caracterizar mutaciones somáticas agrupadas (sustituciones e indels).
• Análisis de correlación para vincular los patrones de mutación con las características genómicas, la expresión génica, los datos de supervivencia y los procesos mutacionales conocidos (por ejemplo, fumar, APOBEC3).

Principales resultados:

• Las mutaciones agrupadas se enriquecieron significativamente en genes impulsores y se asociaron con la expresión génica diferencial y la supervivencia alterada del paciente.
• Se identificaron múltiples procesos mutacionales distintos para indels agrupados, algunos relacionados con el tabaquismo y la deficiencia de recombinación homóloga.
• Las sustituciones de base doble surgieron de al menos 12 procesos, mientras que las sustituciones de base múltiple se relacionaron principalmente con el tabaquismo o la luz UV.
• Los eventos de omikli se atribuyeron en gran medida a APOBEC3, aunque solo el 16,2% coincidía con los patrones de APOBEC3.
• Los eventos de Kataegis fueron generados por múltiples procesos, con un 76,1% vinculado a las AID y las deaminasas APOBEC3.
• Se encontró una nueva co-ocurrencia de APOBEC3 kataegis y ADN extracromosómico (ecDNA), denominado kyklonas, en el 31% de las muestras ecDNA positivas.
• El ecADN que alberga genes cancerígenos mostró selección positiva y hipermutación ciclónica, lo que indica un papel en la evolución del cáncer.

Conclusiones:

• Los cánceres humanos exhiben una amplia diversidad de procesos mutacionales agrupados.
• La actividad de APOBEC3 es un impulsor importante de mutaciones recurrentes y alimenta la evolución del ecADN a través de procesos como las kyklonas.
• Comprender estos patrones de mutación agrupados proporciona información sobre el desarrollo del cáncer y las posibles estrategias terapéuticas.