El cribado virtual ultragrande identifica los principales inhibidores de la proteasa del SARS-CoV-2 con actividad de...

Área de la Ciencia:

• Descubrimiento y desarrollo de fármacos
• Virología
• Química computacional

Sus antecedentes:

• La pandemia de COVID-19 puso de relieve la necesidad urgente de medicamentos antivirales dirigidos al SARS-CoV-2.
• El desarrollo de inhibidores de la proteasa principal del SARS-CoV-2 es crítico para la preparación para una pandemia.

Objetivo del estudio:

• Identificar nuevos inhibidores de la proteasa principal del SARS-CoV-2 mediante el cribado virtual.
• Optimizar los compuestos de plomo para una potente actividad antiviral y propiedades farmacocinéticas favorables.

Principales métodos:

• Cribado virtual basado en la estructura de una biblioteca de 235 millones de compuestos contra el sitio activo principal de la proteasa del SARS-CoV-2.
• Validación experimental que incluye ensayos de unión, ensayos enzimáticos y estudios cristalográficos.
• Diseño de fármacos basado en fragmentos que incorpora el acoplamiento y las pruebas experimentales iterativas.

Principales resultados:

• Se identificaron tres inhibidores potenciales a partir de la pantalla virtual inicial.
• Cinco compuestos de fragmentos optimizados demostraron efectos inhibidores significativos.
• Se desarrolló un inhibidor no covalente con afinidad nanomolar y actividad antiviral de amplio espectro en las células.

Conclusiones:

• Las estrategias de cribado virtual son efectivas para descubrir los principales inhibidores de la proteasa del SARS-CoV-2.
• La optimización hit-to-lead guiada por datos estructurales produjo un potente candidato antiviral.
• Los inhibidores identificados son prometedores para el desarrollo terapéutico futuro contra los coronavirus.