Descubrimiento rápido de inhibidores mediante la explotación de la letalidad sintética

Área de la Ciencia:

• Microbiología
• Descubrimiento de drogas
• Letalidad sintética

Sus antecedentes:

• La letalidad sintética es una estrategia poderosa para identificar las interacciones genéticas esenciales y los posibles objetivos farmacológicos.
• La identificación de compuestos que inhiben las vías bacterianas esenciales es crucial para combatir la resistencia a los antibióticos.

Objetivo del estudio:

• Aprovechar la letalidad sintética para el descubrimiento de nuevos inhibidores de la biosíntesis de ácido lipoteicoico (LTA) de Staphylococcus aureus.
• Identificar compuestos dirigidos a la glucosiltransferasa UgtP, esencial para el ensamblaje de LTA.

Principales métodos:

• Se realizaron pruebas de crecimiento diferencial de aproximadamente 230.000 compuestos.
• Se utilizaron principios de letalidad sintética para identificar compuestos que inhiben selectivamente las proteínas en vías esenciales.
• Actividad analizada del compuesto contra el UgtP y su papel en la biosíntesis de LTA.

Principales resultados:

• Identificaron dos nuevos compuestos como los únicos inhibidores de la biosíntesis de LTA de la biblioteca examinada.
• Se encontró que ambos compuestos inhiben la UgtP glucosiltransferasa.
• Los inhibidores restauraron la sensibilidad a la oxacilina en una cepa de Staphylococcus aureus (MRSA) altamente resistente a la meticilina.

Conclusiones:

• Las pantallas que explotan la letalidad sintética son altamente eficientes para descubrir inhibidores específicos de la vía.
• Los inhibidores de UgtP identificados representan una nueva vía prometedora para combatir las infecciones por MRSA.
• Este enfoque es ampliamente aplicable al descubrimiento de fármacos bacterianos y eucariotas.