Una estrategia para seleccionar péptidos macrocíclicos que presentan andamios moleculares asimétricos como unidades...

Área de la Ciencia:

• Química medicinal
• Biotecnología
• Terapia con péptidos

Sus antecedentes:

• Los péptidos macrocíclicos (MP) son valiosos para el descubrimiento de fármacos y las sondas químicas.
• La visualización de fagos es un método común para seleccionar aglutinantes de alta afinidad, a menudo utilizando estrategias de ciclización simétricas.
• Los MP que ocurren naturalmente con frecuencia presentan andamios asimétricos, que son difíciles de sintetizar.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar una estrategia eficiente de dos pasos para la síntesis de péptidos macrocíclicos con unidades de ciclización asimétricas.
• Demostrar la compatibilidad de esta estrategia con la visualización de fagos para la selección de enlaces MP.
• Ampliar el espacio químico accesible para el desarrollo de nuevas terapias y sondas químicas.

Principales métodos:

• Una estrategia de ciclización en dos pasos que implica la modificación programada de un residuo único de cisteína y una amina N-terminal.
• Aplicación de la estrategia a péptidos sintéticos y precursores lineales unidos a las proteínas de la capa de fagos.
• Pruebas de compatibilidad con los protocolos tradicionales de muestra de fagos y selección con una proteína objetivo modelo.

Principales resultados:

• Síntesis exitosa de MP con unidades de ciclización asimétricas utilizando la nueva estrategia.
• Demostración de la síntesis de MP tanto a partir de péptidos sintéticos como de precursores mostrados por los fagos.
• Validación de la compatibilidad de la estrategia con la visualización de fagos, permitiendo la selección de los enlaces MP de las bibliotecas naïves.

Conclusiones:

• La estrategia de ciclización de cadena de cabeza a lado desarrollada proporciona un acceso eficiente a los péptidos macrocíclicos con andamios asimétricos.
• Este método permite la incorporación de fracciones no peptídicas para propiedades farmacológicas y de unión a medida.
• La estrategia amplía el espacio químico para el desarrollo de sondas químicas y terapéuticas.