La pérdida de TDP-43 y los SNP con riesgo de ELA impulsan el mal empalme y el agotamiento de UNC13A

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• La genética
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la demencia frontotemporal (DFT) son enfermedades neurodegenerativas relacionadas.
• Ambas enfermedades se caracterizan por la deslocalización de la proteína de unión al ARN TDP-43.
• Las variantes en el gen UNC13A están asociadas con un mayor riesgo de ELA y FTD.

Objetivo del estudio:

• Investigar el vínculo funcional entre TDP-43, UNC13A y la patogénesis de la ELA/ETF.
• Aclarar el mecanismo por el cual las variantes de UNC13A contribuyen al riesgo de enfermedades neurodegenerativas.

Principales métodos:

• La reducción de TDP-43 en las células cultivadas para observar los efectos en el empalme de UNC13A.
• Análisis de polimorfismos UNC13A en células derivadas de pacientes y tejidos post mortem del cerebro y la médula espinal.
• Evaluación de la inclusión de exones crípticos y su impacto en los niveles de proteína UNC13A.

Principales resultados:

• El agotamiento de TDP-43 induce la inclusión de un exón críptico en UNC13A, lo que lleva a la descomposición mediada por el no sentido y la pérdida de proteína UNC13A.
• Los polimorfismos comunes de UNC13A asociados con el riesgo de ELA/FTD se superponen con los sitios de unión del TDP-43.
• Estos polimorfismos mejoran la inclusión de exones crípticos en muestras celulares y cerebrales/espinales humanas.

Conclusiones:

• La pérdida de la función nuclear TDP-43 está genéticamente relacionada con la ELA y la ETF.
• Las variantes UNC13A exacerban las consecuencias de la función reducida de TDP-43 a través de una mayor inclusión de exones crípticos.
• Este mecanismo proporciona un objetivo terapéutico potencial para las proteinopatías TDP-43.