La metformina en dosis bajas se dirige a la vía lisosomal de la AMPK a través del PEN2

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología molecular
• Farmacología

Sus antecedentes:

• La metformina es un medicamento antidiabético ampliamente prescrito con propiedades antienvejecimiento y anticancerígenas conocidas.
• El objetivo molecular preciso y el mecanismo de acción de la metformina en dosis clínicas, particularmente con respecto a la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), siguen siendo incompletamente conocidos.

Objetivo del estudio:

• Para identificar el objetivo molecular directo de la metformina.
• Para aclarar el mecanismo por el cual la metformina activa la proteína quinasa activada por AMP (AMPK).
• Investigar el papel de los objetivos identificados en los efectos terapéuticos de la metformina.

Principales métodos:

• Síntesis de una sonda de metformina fotoactiva para identificar las parejas de unión.
• Ensayos bioquímicos para determinar la afinidad de unión (constante de disociación).
• Manipulación genética (estudios de nocaut y mutantes) en líneas celulares y organismos modelo (C. elegans).
• Estudios in vivo para evaluar los efectos metabólicos (contenido de grasa hepática, reducción de la glucosa) y la prolongación de la vida.

Principales resultados:

• Se encontró que la metformina inhibe directamente la bomba de protones lisosomal v-ATPasa.
• PEN2, una subunidad de la γ-secretasa, fue identificada como un socio de unión a la metformina.
• El PEN2 unido a la metformina forma un complejo con ATP6AP1, una subunidad de la v-ATPasa, que conduce a la inhibición de la v-ATPasa y a la activación de la AMPK.
• La activación de AMPK inducida por metformina fue abolida por los mutantes knockout o no vinculantes de PEN2.
• In vivo, PEN2 es crucial para los efectos de la metformina en la reducción de la grasa hepática y la reducción de la glucosa, así como en la prolongación de la vida útil en C. elegans.

Conclusiones:

• La metformina se une a PEN2, iniciando una cascada de señalización a través de ATP6AP1 que inhibe la v-ATPasa y activa la AMPK.
• Este mecanismo explica los beneficios terapéuticos de la metformina, incluidos los efectos antidiabéticos, antienvejecimiento y anticancerígenos, al vincularla a la vía de detección de glucosa lisosómica.
• La orientación hacia el eje PEN2-ATP6AP1-v-ATPasa proporciona una base molecular para las acciones pleiotrópicas de la metformina y sugiere posibles estrategias terapéuticas.