Toxinas formadoras de poros de enterococos emergentes con MHC/HLA-I como receptores

Área de la Ciencia:

• Microbiología
• Inmunología
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• Los enterococos son bacterias comensales y una fuente importante de infecciones multirresistentes.
• Las toxinas formadoras de poros (PFT) son factores críticos de virulencia para muchos patógenos bacterianos.

Objetivo del estudio:

• Identificar y caracterizar nuevas toxinas formadoras de poros de las especies de Enterococcus.
• Aclarar los mecanismos moleculares subyacentes a la patogénesis mediada por enterococos y las interacciones de las células huésped.

Principales métodos:

• Cribado CRISPR-Cas9 en todo el genoma para identificar receptores de toxinas.
• Técnicas de biología estructural para determinar la arquitectura de las toxinas.
• Ensayos basados en células y modelos organoides para evaluar la citotoxicidad inducida por toxinas.
• Experimentos de cocultivo in vitro para evaluar la virulencia bacteriana.

Principales resultados:

• Se identificó una nueva familia de toxinas formadoras de poros de Enterococcus (Epxs) en cepas globales de E. faecalis, E. faecium y E. hirae.
• Las toxinas Epx poseen una estructura única de barril β con un dominio superior distinto.
• El antígeno leucocitario humano clase I (HLA-I) fue identificado como un receptor para Epx2 y Epx3, con unión preferente a las moléculas MHC-I humanas y de ciertos animales, pero no a las murinas.
• El tratamiento con interferón aumentó la sensibilidad celular a Epx2 y Epx3.
• Enterococcus faecium productor de Epx2 demostró virulencia al dañar las células mononucleares de la sangre periférica humana y los organoides intestinales, con toxicidad neutralizada por un anticuerpo Epx2.

Conclusiones:

• Las toxinas formadoras de poros de Enterococcus (Epxs) representan una clase recientemente identificada de factores de virulencia bacteriana.
• La interacción de las toxinas Epx con el complejo HLA-I proporciona un mecanismo para que Enterococcus eluda la inmunidad del huésped y cause enfermedad.
• Dirigirse a las toxinas Epx ofrece una estrategia terapéutica potencial contra las infecciones por Enterococcus multirresistentes.