La estructura de un complejo de receptor de citoquinas de Janus kinase revela la base para la activación dimérica

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología estructural
• Oncología molecular

Sus antecedentes:

• Las citocinas activan las cinasas Janus intracelulares (JAK) a través de los dímeros de los receptores de la superficie celular.
• Los JAK son cruciales en las vías de señalización de citoquinas, y su desregulación está implicada en las neoplasias mieloproliferativas.

Objetivo del estudio:

• Aclarar la base estructural de la activación de JAK1, en particular en el contexto de las mutaciones oncogénicas.
• Proporcionar información sobre el mecanismo de activación alostérica de las JAK.

Principales métodos:

• Microscopía cryoelectrónica (cryo-EM) con una resolución de 3,6 angstroms.
• Análisis estructural del complejo JAK1 de longitud completa con dominios de receptores de citoquinas.
• Caracterización de los mutantes JAK1, incluida la mutación prevalente de valina→fenilalanina (VF).

Principales resultados:

• La estructura revela JAK1 como una unidad extendida, con una dimerización mediada por el empaque de dominio pseudokinasa (PK).
• La mutación oncogénica de la VF mejora el empaquetado del dominio PK, lo que lleva a la activación de JAK1 independiente del ligando.
• Los dominios carboxiterminales de la tirosina quinasa están posicionados para la fosforilación STAT.

Conclusiones:

• La estructura de JAK1 proporciona una comprensión molecular de la activación oncogénica.
• Los hallazgos apoyan un modelo de activación alostérica de dos pasos para las JAK.
• El estudio identifica estrategias terapéuticas potenciales para la señalización oncogénica de JAK.