Una cascada de kinasa-cGAS para sintetizar un activador STING terapéutico

Área de la Ciencia:

• Química sintética
• Biocatálisis
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• Lograr la complejidad molecular de manera eficiente es un desafío clave en la química sintética.
• Las vías de biosíntesis artificiales ofrecen una solución mediante el empleo de enzimas para la síntesis en varias etapas.
• La biosíntesis ex vivo permite el rediseño de la vía y el uso de componentes no naturales.

Objetivo del estudio:

• Para descubrir y construir una cascada enzimática para sintetizar MK-1454.
• MK-1454 es un estimulador potente de los genes de interferón (STING) activador para la inmunoncología.
• Demostrar la utilidad de la biosíntesis para producir moléculas complejas y no naturales.

Principales métodos:

• Diseñado tres enzimas quinasa para un sistema de reciclaje de cofactor no natural.
• Desarrolló una cascada enzimática de una sola olla utilizando monotiofosfatos de nucleótidos no naturales.
• Utilizó una sintasa animal cíclica de guanosina-adenosina (cGAS) para el acoplamiento y la ciclización.

Principales resultados:

• Con éxito ensamblado MK-1454 diastereoselectivamente en una cascada de una olla.
• Se han generado dos nucleótidos de tiotrifosfato de forma biocatalítica.
• Se ha demostrado un sistema de reciclaje de auto-cofactor para la síntesis de tiotrifosfato.

Conclusiones:

• Las cascadas enzimáticas pueden producir eficientemente moléculas complejas y no naturales como MK-1454.
• La biosíntesis artificial es un enfoque poderoso para descubrir y fabricar nuevas terapias.
• Las enzimas de ingeniería y los cofactores no naturales amplían el alcance de la biocatálisis.