Una pantalla a escala de genoma para los impulsores sintéticos de la proliferación de células T

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología celular
• La genética

Sus antecedentes:

• La terapia con células T adoptivas es prometedora en el tratamiento del cáncer, pero requiere una mejora en la eficacia.
• Los métodos actuales de ingeniería genética para las células T tienen limitaciones, incluidas las preocupaciones de seguridad y el enfoque en la inhibición de genes.

Objetivo del estudio:

• Identificar los reguladores positivos de la función de las células T a través de la sobreexpresión génica.
• Desarrollar nuevas estrategias para mejorar las terapias contra el cáncer basadas en células T.

Principales métodos:

• Se llevaron a cabo pruebas de pérdida de función basadas en CRISPR para identificar reguladores negativos.
• Se realizaron pantallas de sobreexpresión de aproximadamente 12.000 marcos de lectura humanos abiertos con código de barras (ORF).
• Desarrolló y utilizó el método de genómica de una sola célula OverCITE-seq para el análisis del transcriptoma y el antígeno de superficie.

Principales resultados:

• Se identificaron los genes de mayor rango que mejoran la proliferación de células T, la activación y la secreción de citoquinas (IL-2, IFN-γ).
• Se descubrió que la sobreexpresión del receptor de linfotoxina-β (LTBR) en las células T promueve las funciones efectoras y la resistencia al agotamiento a través de la activación de la vía NF-κB.
• Se demostró que LTBR y otros genes identificados mejoran las respuestas específicas de antígeno en las células T del receptor de antígeno quimérico (CAR) y las células T γδ.

Conclusiones:

• La sobreexpresión génica es una estrategia viable para mejorar las funciones de las células T para las terapias con células adoptivas.
• LTBR es un regulador positivo clave que puede aprovecharse para mejorar la eficacia de la terapia con células T.
• Estos hallazgos ofrecen nuevas vías para desarrollar terapias de células T agnóstico-cáncer de próxima generación.