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Updated: Sep 29, 2025
Expression of Exogenous Cytokine in Patient-derived Xenografts via Injection with a Cytokine-transduced Stromal Cell Line
Published on: May 10, 2017
Fácil descubrimiento de agonistas de citoquinas sustitutas
Michelle Yen1, Junming Ren1, Qingxiang Liu1
1Departments of Molecular and Cellular Physiology, and Structural Biology, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA; Howard Hughes Medical Institute, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA.
Los investigadores desarrollaron ligandos modulares para crear agonistas sustitutos de citoquinas, superando las limitaciones naturales de citoquinas para uso terapéutico. Este enfoque permite la detección de alto rendimiento y la ingeniería de nuevos moduladores inmunes, incluidos los potentes inhibidores de SARS-CoV-2.
Área de la Ciencia:
- Inmunología y Biología Molecular
- Descubrimiento de fármacos y química medicinal
Sus antecedentes:
- Las citoquinas naturales son potentes moduladores inmunes pero poseen limitaciones estructurales para aplicaciones terapéuticas.
- La señalización de citoquinas se basa en la dimerización del receptor, un proceso que puede ser explotado farmacológicamente.
Objetivo del estudio:
- Desarrollar una estrategia para descubrir agonistas sustitutos de citoquinas utilizando ligandos modulares.
- Aprovechar la proximidad inducida y la geometría del dímero receptor para el cribado de alto rendimiento de nuevas terapias.
- Para diseñar ligandos que puedan crear heterodímeros de receptores no naturales para la modulación inmune dirigida.
Principales métodos:
- Se utilizaron fragmentos de anticuerpos VHH y scFv dirigidos a los receptores humanos de interleucina-2/15, interferón tipo I e interleucina-10.
- Matrices combinatorias generadas de ligandos bispecíficos de una sola cadena.
- Análisis estructural empleado (estructuras cristalinas) para comprender las interacciones receptor-ligando y los resultados de la señalización.
Principales resultados:
- Se descubrieron ligandos con diversas actividades funcionales, incluida una potente inhibición del SARS-CoV-2 por interferones sustitutos diseñados.
- Demostró que las variaciones en la geometría del dímero del receptor, inducidas por los ligandos, conducen a salidas de señalización funcionalmente diversas.
- Diseñó un ligando sustituto para crear un heterodímero IL-2R / IL-10R no natural, induciendo la señalización pSTAT5 en las células T y NK.
Conclusiones:
- La plataforma de ligandos modulares, basada en la proximidad inducida, es un enfoque generalizable para descubrir agonistas de citoquinas diversificados.
- Esta estrategia de "cytokine med-chem" supera las limitaciones de las citocinas naturales y permite la ingeniería de nuevos agentes terapéuticos.
- La plataforma facilita la creación de vías de señalización sintéticas para la activación o inhibición dirigida de las células inmunes.
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