Orientación de Xist con compuestos que interrumpen la estructura del ARN y la inactivación del X

Área de la Ciencia:

• La genómica
• Biología molecular
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• La mayor parte del genoma humano es ARN no codificante (ARNnc), pero los medicamentos se dirigen principalmente a las proteínas.
• Dirigirse al ncRNA es un desafío debido a su flexibilidad conformacional y complejidad estructural.
• Un número creciente de enfermedades está vinculado al ncRNA, lo que pone de relieve la necesidad de medicamentos dirigidos al ncRNA.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar una estrategia de cribado para identificar moléculas pequeñas que se unen al ncRNA.
• Para identificar y caracterizar pequeñas moléculas dirigidas al Xist ncRNA.
• Para investigar las consecuencias funcionales de la orientación del Xist ncRNA.

Principales métodos:

• Desarrolló una estrategia de cribado para identificar moléculas pequeñas que se unen al ncRNA.
• Utilizado en ensayos in vitro e in vivo para probar la unión del compuesto al Xist ncRNA.
• Se empleó la dispersión de rayos X de ángulo pequeño para analizar la conformación del ARN.
• Se evaluó el impacto de la unión de compuestos en las interacciones proteicas, las modificaciones epigenéticas y los procesos celulares.

Principales resultados:

• Se identificó una pequeña molécula similar a la droga (X1) que se une específicamente al motivo RepA del Xist ncRNA.
• La unión X1 reduce la flexibilidad conformacional de RepA.
• X1 desplaza las proteínas PRC2 y SPEN, suprime la trimetilación H3K27 e inhibe la inactivación del cromosoma X.
• X1 exhibe una inhibición específica de la diferenciación y el crecimiento celular.

Conclusiones:

• El ncRNA puede ser dirigido sistemáticamente por compuestos similares a fármacos.
• Las moléculas pequeñas pueden alterar la estructura del ARN y la función epigenética.
• Este enfoque amplía el espacio químico para el desarrollo de fármacos dirigidos a enfermedades relacionadas con el ncRNA.