Contribuciones monogénicas y poligénicas a la prolongación del QTc en la población

Área de la Ciencia:

• Genética cardiovascular
• La genética humana
• Farmacogenómica

Sus antecedentes:

• La duración del intervalo QT está influenciada por variaciones genéticas raras que afectan la repolarización cardíaca y variaciones poligénicas comunes.
• Las pruebas genéticas clínicas actuales para la prolongación inexplicable del intervalo QT se centran en variantes monogénicas raras.
• Los biorepositorios a gran escala permiten estudiar el efecto combinado de las variaciones raras y comunes en los intervalos QT de la población.

Objetivo del estudio:

• Investigar la contribución conjunta de las variaciones genéticas raras y comunes a la duración del intervalo QT.
• Evaluar la asociación de las puntuaciones de riesgo poligénico (PRS) y las variantes raras con el QTc en grandes cohortes.

Principales métodos:

• Estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) de QTc en 84.630 participantes del Biobanco del Reino Unido.
• Creación de una puntuación de riesgo poligénico (PRS) utilizando variantes comunes.
• Identificación y análisis de variantes raras en 10 genes asociados a QT dentro del programa TOPMed (26.976 participantes).

Principales resultados:

• GWAS identificó 54 loci QTc independientes (21 nuevos, 12 replicados).
• Un PRS de 1.110.494 variantes comunes estuvo fuertemente asociado con el QTc (ΔQTc/ PRS decimal = 1,4 ms).
• Los portadores de la variante rara mostraron un QTc más largo (ΔQTc = 10,9 ms); el 23,7% de los individuos con QTc > 480 ms tenían una variante rara o un PRS alto.

Conclusiones:

• La duración del QTc de la población está significativamente influenciada tanto por las variantes raras como por el riesgo poligénico.
• El riesgo poligénico contribuye sustancialmente a la duración del intervalo QT.
• La integración de la evaluación del riesgo poligénico y monogénico es crucial para comprender la prolongación del intervalo QTc.