Bases estructurales para la activación del péptido atado de los GPCR de adhesión

Área de la Ciencia:

• Biología estructural
• Biología molecular
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• Los receptores acoplados a la proteína G de adhesión (aGPCR) juegan un papel crucial en los procesos fisiológicos.
• La activación de muchos aGPCR implica un agonista interno atado, la secuencia de Stachel.

Objetivo del estudio:

• Determinar las estructuras de microscopía electrónica criogénica (cryo-EM) de GPR133 y GPR114 en complejo con Gs.
• Para aclarar los mecanismos moleculares de la activación de la aGPCR mediada por la secuencia de Stachel y el acoplamiento de Gs.

Principales métodos:

• Microscopía electrónica criogénica (cryo-EM) para la determinación estructural.
• Caracterización bioquímica de los motivos clave involucrados en la activación del receptor.

Principales resultados:

• Determinación de las estructuras cryo-EM de los complejos GPR133-Gs y GPR114-Gs.
• Se reveló que las secuencias de Stachel adoptan una estructura de hoja α-helical-bulge-β y se unen dentro del dominio transmembrana.
• Se identificó un motivo de interacción hidrofóbico (HIM) crucial para las interacciones Stachel-TMD.
• Se aclararon las funciones de un interruptor de cambio conservado (W6.53) y una red de enlaces de hidrógeno en la detección de Stachel y el acoplamiento Gs.
• Se observó una interfaz de unión Gs común, con GPR114 exhibiendo interacciones Gs únicas a través de un TM7 extendido.

Conclusiones:

• La estructura de la secuencia de Stachel y su interacción con el TMD son críticas para la activación de un GPCR.
• Las interacciones moleculares específicas, incluido el HIM, el interruptor de conmutación y la red de enlaces de hidrógeno, rigen el reconocimiento de la secuencia de Stachel y el acoplamiento de Gs.
• Estos hallazgos proporcionan información mecanicista detallada sobre la activación y las vías de señalización de aGPCR.