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Updated: Sep 27, 2025

Isolation of Primary Mouse Hepatocytes for Nascent Protein Synthesis Analysis by Non-radioactive L-azidohomoalanine Labeling Method

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Published on: October 23, 2018

Inhibición de la enfermedad hepática grasa no alcohólica en ratones por inhibición selectiva de mTORC1

Bridget S Gosis¹, Shogo Wada¹, Chelsea Thorsheim¹

¹Cardiovascular Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA.

Science (New York, N.Y.)

|April 14, 2022

Resumen

La inhibición selectiva de la vía mTORC1 protege contra la enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD) y la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) mediante la activación del factor de transcripción E3 (TFE3), ofreciendo una nueva terapia potencial.

Área de la Ciencia:

Hepatología
Biología molecular
Enfermedades metabólicas

Sus antecedentes:

La enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD) y la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) carecen de tratamientos efectivos.
El objetivo mecanicista de la vía del complejo de rapamicina 1 (mTORC1) en la homeostasis lipídica es objeto de debate, lo que presenta un desafío para la orientación terapéutica.

Objetivo del estudio:

Investigar el papel de la inhibición selectiva de mTORC1 en la EHGNA y la EHNA.
Aclarar el mecanismo por el cual la señalización de mTORC1 afecta el metabolismo de los lípidos en el hígado y la progresión de la enfermedad.

Principales métodos:

Se utilizó un modelo de ratón con deleción selectiva de la folliculina (FLCN), una proteína activadora de la RagC/D GTPasa, para inhibir la señalización hepática de mTORC1.
Se evaluó el impacto de la deleción de FLCN en la activación del factor de transcripción E3 (TFE3) y sus efectos posteriores en el metabolismo de los lípidos y la patología hepática.
Se examinó la interacción entre la TFE3 y la proteína-1c reguladora de esteroles (SREBP-1c) en la regulación de la lipogénesis.

Principales resultados:

La inhibición hepática selectiva de mTORC1, a través de la deleción de FLCN, condujo a la activación de TFE3 sin afectar a otros objetivos de mTORC1.
Esta inhibición selectiva confirió protección contra la NAFLD y la NASH en ratones.
TFE3 medió la protección mediante el aumento del consumo de lípidos y la supresión de la lipogénesis a través de la inhibición del procesamiento de SREBP- 1c y la interacción de la cromatina.

Conclusiones:

La inhibición selectiva de la señalización hepática de mTORC1 es una estrategia terapéutica viable para la EHGNA y la EHNA.
La activación de TFE3 posterior a la inhibición selectiva de mTORC1 es un mediador clave de la protección hepática.
Este estudio concilia hallazgos contradictorios sobre el papel de mTORC1 en la homeostasis lipídica e identifica un nuevo objetivo terapéutico.

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