La amplificación de CCNE1 es letal sintéticamente con la inhibición de la quinasa PKMYT1

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• La amplificación del locus CCNE1 es común en los cánceres de ovario, uterino y gastroesofágico.
• Los niveles altos de ciclina E se correlacionan con la inestabilidad del genoma y la resistencia al tratamiento.

Objetivo del estudio:

• Identificar objetivos terapéuticos para los tumores amplificados por CCNE1.
• Investigar el potencial terapéutico de la inhibición de la quinasa PKMYT1.

Principales métodos:

• Se realizaron pruebas de letalidad sintética CRISPR-Cas9 a escala genómica en modelos celulares amplificados con CCNE1.
• Desarrollado y probado RP-6306, un inhibidor selectivo de PKMYT1.

Principales resultados:

• El aumento de la dosis de CCNE1 sensibiliza a las células a la inhibición de PKMYT1.
• RP- 6306 demostró actividad de agente único y regresiones tumorales duraderas con gemcitabina en modelos preclínicos.
• RP-6306 activó selectivamente CDK1 en las células que sobreexpresan CCNE1, lo que condujo a una mitosis prematura.

Conclusiones:

• La inhibición de PKMYT1 representa una estrategia terapéutica prometedora para los cánceres amplificados por CCNE1.
• La orientación a PKMYT1 puede superar los mecanismos de resistencia asociados con la amplificación de CCNE1.