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Updated: Sep 25, 2025
09:34
Targeted Next-generation Sequencing and Bioinformatics Pipeline to Evaluate Genetic Determinants of Constitutional Disease
Published on: April 4, 2018
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La variación genética de ganancia de función TLR7 causa el lupus humano
Grant J Brown1, Pablo F Cañete1, Hao Wang1
1Centre for Personalised Immunology, Department of Immunology and Infectious Disease, John Curtin School of Medical Research, Australian National University, Canberra, Australian Capital Territory, Australia.
Nature
|April 28, 2022
Resumen
Una nueva variante del gen Toll-like receptor 7 (TLR7) causa lupus al mejorar la detección de los autoligandos. Este descubrimiento resalta TLR7
Área de la Ciencia:
- Inmunología
- La genética
- Reumatología
Sus antecedentes:
- La evidencia circunstancial vincula el aumento de la señalización del receptor tipo Toll 7 (TLR7) con las enfermedades autoinmunes sistémicas.
- La evidencia directa de las variantes del gen TLR7 que causan lupus ha sido escasa.
- TLR7 actúa como un sensor para el ARN viral y se une a la guanosina.
Objetivo del estudio:
- Identificar y caracterizar las variantes genéticas en TLR7 asociadas con el lupus eritematoso sistémico humano (LES).
- Investigar las consecuencias funcionales de una nueva variante de ganancia de función TLR7 en la activación de las células inmunes y la autoinmunidad.
- Para aclarar el papel de la señalización TLR7 en la patogénesis del lupus.
Principales métodos:
- Identificación de una variante TLR7 de novo (TLR7Y264H) en un niño con lupus severo y en otros pacientes con lupus.
- Ensayos funcionales para evaluar el efecto de la variante sobre la guanosina y la detección de 2',3'-cGMP.
- Introducción de la variante en ratones para modelar el lupus y evaluar los fenotipos autoinmunes.
- Análisis de las poblaciones de células B y T, incluidas las células B asociadas a la edad y las células B del centro germinal.
- Evaluación de la autoinmunidad y los fenotipos celulares en ratones con deficiencia de MyD88.
Principales resultados:
- Se identificó una nueva variante de ganancia de función TLR7 (TLR7Y264H) en pacientes con lupus.
- La variante TLR7Y264H mejoró selectivamente la detección de guanosina y 2',3'-cGMP.
- El trasplante de la variante en ratones fue suficiente para inducir el lupus.
- La mejora de la señalización TLR7 condujo a la supervivencia aberrante de las células B, a la acumulación de células B asociadas a la edad CD11c+ y a células B del centro germinal.
- La deficiencia de MyD88 salvó la autoinmunidad y todos los fenotipos celulares y serológicos observados.
- La autoinmunidad no fue mejorada por la deficiencia del centro germinal, lo que sugiere un origen extrafolílico de las células B patógenas.
Conclusiones:
- Una variante específica de ganancia de función TLR7 es causante del lupus humano.
- La señalización TLR7 mejorada, impulsada por autoligandos como la guanosina, juega un papel crítico en la patogénesis del lupus.
- Dirigirse a TLR7 o su adaptador MyD88 presenta una estrategia terapéutica potencial para el lupus.
