La inhibición intermitente de PI3Kδ mantiene la inmunidad antitumoral y frena los EAI

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• En el campo de la oncología
• Farmacología

Sus antecedentes:

• La fosfoinositida 3-cinasa δ (PI3Kδ) juega un papel crucial en la función de los linfocitos, con inhibidores aprobados para las neoplasias de células B.
• Los inhibidores de PI3Kδ (PI3Kδi) han mostrado potencial para inducir inmunidad antitumoral en tumores sólidos en modelos preclínicos.
• La eficacia y los efectos de PI3Kδi en tumores sólidos humanos siguen siendo en gran medida desconocidos.

Objetivo del estudio:

• Evaluar los efectos del inhibidor de PI3Kδ AMG319 en el cáncer de cabeza y cuello humano.
• Evaluar el impacto de la inhibición de PI3Kδ en la inmunidad antitumoral y en los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario.
• Explorar los mecanismos subyacentes a la toxicidad inducida por PI3Kδi en modelos preclínicos.

Principales métodos:

• Un ensayo neoadyuvante, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo de fase II de AMG319 en pacientes con cáncer de cabeza y cuello.
• Análisis de los linfocitos que se infiltran en el tumor, incluidas las células T reguladoras (Treg) y las células T citotóxicas.
• Secuenciación de ARN unicelular en modelos de ratón para investigar los cambios inmunológicos y la toxicidad inducidos por PI3Kδi.

Principales resultados:

• La inhibición de PI3Kδ disminuyó las células Treg que se infiltran en el tumor y aumentó el potencial citotóxico de las células T en pacientes humanos.
• La alta incidencia de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (EAI) condujo a la interrupción del tratamiento en una parte significativa de los pacientes.
• En modelos de ratón, PI3Kδi causó reducción sistémica de Treg, colitis y expansión de las células T ayudantes patógenas 17 (TH17) y CD8+ T (TC17).

Conclusiones:

• La inhibición de PI3Kδ demuestra efectos inmunomoduladores en el cáncer de cabeza y cuello humano, pero se asocia con toxicidad significativa en las dosis probadas.
• La toxicidad parece estar relacionada con los efectos sistémicos en las células Treg y la expansión de los subconjuntos de células T patógenas.
• Los regímenes de dosificación intermitente modificados en modelos preclínicos sugieren una estrategia potencial para mitigar la toxicidad y mejorar la eficacia antitumoral.