La heterogeneidad de la PHGDH potencia la diseminación y la metástasis de las células cancerosas

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología del cáncer
• Las vías metabólicas

Sus antecedentes:

• La metástasis del cáncer es un proceso complejo que implica la diseminación celular y la siembra de órganos.
• La heterogeneidad genética, transcripcional, traslacional y metabólica influyen en la progresión del cáncer.
• El papel específico de la heterogeneidad metabólica, en particular la fosfoglicerato deshidrogenasa (PHGDH), en la metástasis está poco explorado.

Objetivo del estudio:

• Para investigar el papel de la fosfoglicerato deshidrogenasa (PHGDH) en la metástasis del cáncer.
• Para aclarar los mecanismos por los cuales PHGDH influye en la diseminación del tumor y la formación de lesiones distantes.

Principales métodos:

• Análisis de la expresión de PHGDH en tumores primarios de cáncer de mama y correlación con la supervivencia de las pacientes.
• Estudios in vivo con modelos de ratón para evaluar el impacto del silenciamiento de PHGDH en la metástasis.
• Investigación de la interacción molecular entre el PHGDH y la fosfructokinasa.
• Evaluación de la vía hexosamina-ácido siálico y la glicosilación de las proteínas, específicamente la sialización de la integrina αvβ3.

Principales resultados:

• La expresión heterogénea o baja de PHGDH en tumores primarios se correlaciona con una reducción de la supervivencia libre de metástasis en pacientes con cáncer de mama.
• Las células tumorales de baja circulación de PHGDH y las lesiones metastásicas tempranas se enriquecen en modelos de ratón.
• El silenciamiento de PHGDH en los tumores primarios aumenta la formación de metástasis.
• La pérdida de la interacción de PHGDH con la fosfructokinasa activa la vía hexosamina-ácido siálico, lo que lleva a una glicosilación proteica aberrante y un aumento de la sialización de la integrina αvβ3.
• La inhibición de la sialización invierte el fenotipo pro-metastásico de las células cancerosas con bajo PHGDH.

Conclusiones:

• La baja expresión de PHGDH, independiente de su actividad catalítica, potencia la diseminación y la metástasis de las células cancerosas.
• La heterogeneidad de PHGDH en los tumores primarios puede servir como indicador de la agresividad tumoral.
• La sialización dirigida podría ser una estrategia terapéutica para el manejo de las metástasis en cánceres con baja expresión de PHGDH.