Dinámica clonal de la hematopoyesis a lo largo de la vida humana

Área de la Ciencia:

• Hematología
• La genómica
• Investigación sobre el envejecimiento

Sus antecedentes:

• Los cambios relacionados con la edad en la hematopoyesis humana conducen a una reducción de la capacidad regenerativa, citopenias, disfunción inmune y aumento del riesgo de cáncer.
• Las razones subyacentes del abrupto deterioro funcional de la hematopoyesis después de los 70 años siguen sin estar claras.

Objetivo del estudio:

• Investigar la dinámica genómica y clonal de la hematopoyesis humana a lo largo de la vida.
• Comprender las causas de la disminución de la función hematopoyética y el aumento del riesgo de cáncer de sangre en los ancianos.

Principales métodos:

• Secuenciación de 3.579 genomas de colonias de células hematopoyéticas derivadas de una sola célula de 10 sujetos humanos (de 0 a 81 años).
• Análisis de la acumulación de mutaciones, la longitud de los telómeros y la diversidad clonal en células madre hematopoyéticas o progenitores multipotentes (HSC/MPP).
• Análisis de selección de todo el genoma y simulaciones para modelar cambios hematopoyéticos.

Principales resultados:

• Los HSC/MPP acumulan mutaciones y pierden longitud de telómero con la edad.
• Los adultos menores de 65 años presentan hematopoyesis policlonal con una alta diversidad clonal.
• Los individuos mayores de 75 años muestran una profunda disminución de la diversidad clonal, con unos pocos clones dominantes en la hematopoyesis, a menudo sin mutaciones conductor conocidas.
• La selección positiva actúa sobre numerosas mutaciones no sinónimas, con la pérdida del cromosoma Y que confiere beneficios en los machos.

Conclusiones:

• La rápida disminución de la diversidad clonal es una característica universal del envejecimiento de la hematopoyesis humana.
• La selección positiva generalizada en muchos genes, más allá de los impulsores conocidos del cáncer, subyace a este cambio de estructura clonal relacionado con la edad.
• Las simulaciones apoyan que las poblaciones constantes de células madre y las mutaciones conductoras explican los cambios observados en los individuos ancianos.