La neutralización de los efectos cromatínicos de un oligonucleótido antisentido corrector de empalme mejora su...

Área de la Ciencia:

• La genética
• La neurociencia
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• La atrofia muscular espinal (AMS) es una enfermedad neuromotriz grave causada por mutaciones en el gen SMN1.
• El gen SMN2 compensa parcialmente pero se salta predominantemente el exón 7 (E7), lo que limita la producción funcional de proteínas SMN.
• Los tratamientos actuales como nusinersen usan oligonucleótidos antisenso (ASOs) para aumentar la inclusión de E7.

Objetivo del estudio:

• Investigar los efectos sinérgicos de un ASO y un VPA similares al nusinersen en la expresión génica SMN2 y el tratamiento de la AME.
• Para aclarar los mecanismos moleculares que subyacen a la eficacia de la terapia combinada.

Principales métodos:

• Utilizó un ASO y un VPA (inhibidor de la histona deacetilasa) similares a los de nusinersen en modelos de ratón con AME.
• Se analizó la inclusión de E7, los niveles de proteína SMN y las modificaciones de la cromatina (H3K9me2) en el gen SMN2.
• Se evaluaron mejoras en el crecimiento, supervivencia y función neuromuscular.

Principales resultados:

• El ASO por sí solo aumentó la inclusión de E7 pero, paradójicamente, indujo marcas represivas de H3K9me2 en SMN2, lo que impidió el alargamiento.
• El VPA contrarrestó estos obstáculos epigenéticos promoviendo el alargamiento de la transcripción, mejorando la inclusión de E7.
• El tratamiento combinado de ASO y VPA estimuló sinérgicamente la expresión de SMN, el crecimiento, la supervivencia y la función neuromuscular en ratones con AME.

Conclusiones:

• El VPA contrarresta el silenciamiento epigenético de SMN2 inducido por ASO, lo que conduce a efectos terapéuticos mejorados.
• La terapia combinada de ASO y VPA ofrece un potente enfoque sinérgico para el tratamiento de la atrofia muscular espinal.
• Esta estrategia supera las limitaciones de la monoterapia ASO al abordar tanto el empalme como la regulación basada en la cromatina.