Acceso a diversos péptidos macrocíclicos basados en piridina por una vía de reconocimiento de dos sitios

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Química orgánica
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• Los péptidos macrocíclicos son andamios cruciales en el descubrimiento de fármacos.
• El acceso a diversas bibliotecas de estas moléculas es de gran interés.
• Los péptidos macrocíclicos basados en piridina (pirítidos) son una clase recientemente identificada de péptidos sintetizados por ribosoma y modificados post-traducionalmente (RiPP).

Objetivo del estudio:

• Informar sobre la síntesis enzimática de pirítidos a partir de péptidos precursores lineales.
• Investigar los mecanismos de reconocimiento de las enzimas formadoras de pirítidos.
• Explorar la generación de diversos análogos de pirítidos para el descubrimiento de fármacos.

Principales métodos:

• Síntesis enzimática de pirítidos utilizando péptidos precursores lineales.
• Caracterización del reconocimiento del sustrato de la enzima formadora de pirítidos, centrada en las regiones líder y central.
• Biosíntesis combinatoria que integra la vía pirítida con las enzimas formadoras de azoles.

Principales resultados:

• Síntesis enzimática demostrada de pirítidos a partir de precursores lineales.
• Reconocimiento identificado de los motivos tripeptídicos líder y C-terminal por las enzimas formadoras de pirítidos.
• Demostró la generación exitosa de diversos análogos de pirítidos a través de sustituciones de la región central.
• Creado un nuevo pirítido que contiene tiazol mediante la combinación de vías.

Conclusiones:

• Las enzimas biosintéticas de pirítido presentan un amplio alcance de sustrato, lo que permite la fácil generación de diversos análogos.
• Esta plataforma enzimática es una herramienta prometedora para el descubrimiento y la optimización de péptidos macrocíclicos.
• El estudio amplía el espacio químico accesible para el desarrollo de fármacos utilizando RiPP.