Efectos de las variantes asociadas a la enfermedad arterial coronaria en las células musculares lisas vasculares

Área de la Ciencia:

• La genética
• Biología cardiovascular
• Farmacogenómica

Sus antecedentes:

• Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) han identificado numerosos loci genéticos asociados con la enfermedad de las arterias coronarias (CAD).
• Los mecanismos biológicos subyacentes a la mayoría de los loci asociados con CAD siguen siendo en gran medida desconocidos, lo que impide la traducción terapéutica.
• La predisposición genética a la EAC puede estar mediada en parte por las células del músculo liso vascular (VSMC).

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de las variantes genéticas asociadas a la EAC en la modulación de la expresión genética y la función dentro de los VSMC.
• Identificar los genes causantes candidatos para la EAC mediante la integración de los datos de asociación genética con los loci de rasgos cuantitativos de expresión específicos del CMV (eQTL).
• Evaluar la capacidad farmacológica de los genes candidatos identificados para el desarrollo terapéutico potencial.

Principales métodos:

• Se realizaron ensayos de genotipado, secuenciación de ARN y comportamiento celular en una gran cohorte de VSMC (n> 1499).
• Se realizaron análisis de locus de rasgo cuantitativo de expresión (eQTL) y de locus de rasgo cuantitativo de empalme (sQTL) para vincular las variantes de CAD a los cambios en la expresión génica.
• Los análisis de colocalización, incluida la identificación de variantes causales y la aleatorización mendeliana basada en datos resumidos, se utilizaron para identificar los genes causales candidatos.
• Para evaluar el potencial terapéutico y los efectos genéticos acumulativos en el comportamiento de los VSMC, se utilizaron evaluaciones de la farmagabilidad y análisis de la puntuación de riesgo poligénico.

Principales resultados:

• Aproximadamente el 60% de las variantes conocidas asociadas a CAD demostraron efectos significativos en el eQTL o el sQTL en los VSMC.
• El análisis de colocalización identificó 84 genes causales candidatos donde las señales de eQTL se superponían con las señales de asociación de CAD.
• De estos, 38 genes candidatos fueron considerados farmacológicos, y 13 mostraron evidencia de interacciones entre fármacos y genes.
• Se asociaron 139 variantes de riesgo de EAC con proliferación, migración o apoptosis de CMV, y las puntuaciones poligénicas explicaron hasta el 5,94% de la variación del comportamiento de CMV.

Conclusiones:

• Una proporción sustancial de los loci genéticos de CAD influyen en la expresión génica y el comportamiento en los VSMC.
• Los genes causales candidatos farmacológicos identificados representan objetivos terapéuticos prometedores para la intervención de CAD.
• Esta investigación cierra la brecha entre los descubrimientos genéticos y las posibles aplicaciones clínicas para el tratamiento de la EAC.