La hipermutación del super potenciador altera la expresión oncogénica en el linfoma de células B

Área de la Ciencia:

• La genómica
• Biología del cáncer
• Hematología

Sus antecedentes:

• El linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) es el linfoma no Hodgkin de células B más frecuente, con aproximadamente el 40% de los pacientes que permanecen incurables.
• Si bien el genoma codificante de DLBCL ha sido ampliamente estudiado, el genoma no codificante sigue siendo en gran medida inexplorado.
• La identificación de nuevas alteraciones genéticas y objetivos terapéuticos es crucial para mejorar los resultados del tratamiento de la DLBCL.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel del genoma no codificante, específicamente los superpotenciadores, en la patogénesis de la DLBCL.
• Determinar si los superpotenciadores están alterados en el DLBCL y si estas alteraciones tienen consecuencias funcionales.
• Identificar posibles nuevos objetivos terapéuticos dentro del genoma no codificante de la DLBCL.

Principales métodos:

• Análisis de superpotenciadores activos en muestras de pacientes con DLBCL utilizando secuenciación de todo el genoma.
• Evaluación de las firmas mutacionales, incluida la actividad de la citidina desaminasa inducida por activación.
• Estudios funcionales para evaluar el impacto de las mutaciones superpotenciadoras en la regulación génica y la expresión oncogénica.
• Corrección genética de mutaciones para evaluar la dependencia oncogénica.

Principales resultados:

• Los superpotenciadores activos están específicamente hipermutados en el 92% de las muestras de DLBCL.
• Estos super potenciadores hipermutados muestran señales de actividad de la citidina desaminasa inducida por activación.
• Las mutaciones en los superpotenciadores vinculados a BCL6, BCL2 y CXCR4 impiden la unión al represor de transcripción, lo que lleva a la regulación al alza de los oncogenes.
• La corrección genética de estas mutaciones restableció la unión al represor, desreguló los genes objetivo y dio lugar a una contra-selección de alelos mutados, lo que indica dependencia oncogénica.

Conclusiones:

• Un mecanismo mutacional superpotenciador generalizado contribuye a la patogénesis de DLBCL desregulando la expresión génica.
• Estos hallazgos amplían la participación conocida de los oncogenes en la DLBCL e identifican nuevos genes objetivo desregulados.
• Las mutaciones superpotenciadoras representan una clase significativa de lesiones genéticas en la DLBCL con potencial relevancia terapéutica.