La interfaz célula-matriz regula la latencia en las células madre del cáncer de colon humano

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología celular
• Investigación de las células madre del cáncer

Sus antecedentes:

• La recaída del cáncer después de la quimioterapia es una de las principales causas de mortalidad.
• Las células madre cancerosas (CSC) están implicadas en la recaída, pero su dinámica se entiende mal debido a las plataformas experimentales limitadas.
• La investigación existente carece de resolución espacio-temporal para rastrear el comportamiento del CSC durante el tratamiento.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar un sistema de rastreo de linaje genético vivo para el análisis prospectivo de la dinámica de la CSC.
• Identificar los mecanismos de quimiorresistencia y recaída del cáncer en el cáncer colorrectal.
• Para explorar estrategias terapéuticas dirigidas a la latencia del CSC.

Principales métodos:

• Desarrolló un sistema de rastreo de linaje genético vivo para organoides de cáncer colorrectal humano.
• Utilizó imágenes intravitales para rastrear el comportamiento de las células individuales longitudinalmente.
• Realizó análisis del transcriptoma y experimentos de nocaut genético (COL17A1).
• Investigó el papel de la señalización FAK-YAP en la latencia del CSC.

Principales resultados:

• Se identificaron células madre cancerosas LGR5+ latentes (CSC) que expresan p27 en un estado de quimioterapia ingenua.
• Se ha demostrado la persistencia y la expansión clonal de LGR5+p27+ CSC durante la quimioterapia.
• Se encontró una regulación al alza de COL17A1 en los CSC inactivos, crucial para mantener la inactividad a través de la interfaz célula-matriz.
• Se demostró que la quimioterapia interrumpe COL17A1 y activa la señalización FAK-YAP, rompiendo la latencia.
• La inhibición de la señalización YAP impidió que los CSC salieran de la latencia y retrasaron el crecimiento del tumor.

Conclusiones:

• Las CSC LGR5+p27+ en estado latente, mantenidas por COL17A1 y la interfaz de la matriz celular, son responsables de la resistencia a la quimioterapia y la recaída.
• La activación de FAK-YAP inducida por la quimioterapia hace que los CSC salgan de la latencia.
• La orientación de la señalización YAP ofrece una estrategia terapéutica prometedora para prevenir la recaída del cáncer colorrectal.