Enzima sensible a las fosfatasas aromáticas rígidas "no farmacológicas" para matar las células cancerosas en un...

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Ciencias de los materiales
• En el campo de la oncología

Sus antecedentes:

• La metástasis ósea es un desafío significativo en el tratamiento del cáncer.
• El objetivo
• No se puede drogar
• Las enzimas como las fosfatasas presentan una oportunidad terapéutica.
• El desarrollo de nuevas moléculas que se dirigen selectivamente al microambiente tumoral (TME) es crucial.

Objetivo del estudio:

• Diseñar y sintetizar aromáticos rígidos con respuesta enzimática como sustratos para las fosfatasas.
• Evaluar la eficacia de estas moléculas para matar las células cancerosas dentro de un modelo de metástasis ósea.
• Elucidar el mecanismo de autoensamblaje y las características estructurales de estas moléculas.

Principales métodos:

• Síntesis de pBP-NBD (1P) mediante fosforilación y conjugación del nitrobenzoxadiazol (NBD) con el hidroxibifenilcarboxilato (BP).
• Experimentos de cocultivo con células cancerosas de próstata resistentes a la castración metastásicas (mCRPC) y células imitadoras de los osteoblastos (Saos2).
• Microscopía criolectrónica (Cryo-EM) para determinar las estructuras de los nanotubos con una resolución atómica.

Principales resultados:

• pBP-NBD (1P) mata efectivamente tanto las células mCRPC como las células Saos2 en co-cultivo.
• 1P entra rápidamente en las células Saos2 y se dirige al retículo endoplasmático (ER).
• El co-cultivo mejora la absorción de 1P por mCRPCs; Cryo-EM revela un empaque de nanotubos helicoidales idénticos estabilizados por las interacciones de apilamiento de pi.

Conclusiones:

• Los aromáticos rígidos con respuesta enzimática pueden actuar como sustratos para las fosfatasas para eliminar las células cancerosas en un microambiente de metástasis ósea.
• Las estructuras de nanotubos autoensamblados de estas moléculas se caracterizan por su resolución atómica.
• Este trabajo amplía el conjunto de herramientas moleculares para el diseño de sustratos de autoensamblaje instruido por enzimas (EISA) dirigidos a la TME.