Mecanismos de la mutagénesis de APOBEC3 en las células cancerosas humanas

Área de la Ciencia:

• La genética
• Biología molecular
• Investigación del cáncer

Sus antecedentes:

• La familia APOBEC3 (enzima de edición de ARNm de la apolipoproteína B, parecida a un polipéptido catalítico 3) de las desaminasas de citosina está relacionada con las firmas mutacionales comunes del cáncer.
• Los mecanismos de la mutagénesis de APOBEC3 y su papel causal en los genomas del cáncer humano siguen siendo poco conocidos.

Objetivo del estudio:

• Investigar los mecanismos de mutagénesis de APOBEC3 en líneas celulares de cáncer humano.
• Establecer un vínculo causal directo entre las enzimas APOBEC3 endógenas y las firmas mutacionales del cáncer.

Principales métodos:

• Deleción de genes de APOBEC3A y APOBEC3B en líneas celulares de cáncer humano.
• Análisis de secuenciación de todo el genoma de 251 clones de líneas celulares de cáncer (mama, vejiga, linfoma).
• Evaluación de las funciones de UNG y REV1 en la mutagénesis mediada por APOBEC3.

Principales resultados:

• La eliminación de APOBEC3A disminuyó significativamente las firmas mutacionales asociadas con APOBEC3.
• La eliminación combinada de APOBEC3A y APOBEC3B redujo las cargas de mutación, pero no las eliminó.
• La deleción de APOBEC3B aumentó los niveles, la actividad y la mutagenesis de la proteína APOBEC3A.

Conclusiones:

• Las deaminasas APOBEC3 endógenas generan directamente firmas mutacionales prevalentes en las células cancerosas humanas.
• APOBEC3A se identifica como el conductor principal de estas mutaciones.
• APOBEC3B puede modular la actividad de APOBEC3A y contribuye con sus propias mutaciones; UNG y REV1 desempeñan funciones en tipos específicos de mutación.