ADAR1 evita la inducción fatal de interferón tipo I por el ZBP1

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• Las mutaciones en el gen ADAR1 causan enfermedades graves relacionadas con la activación crónica del interferón tipo I (IFN).
• La isoforma p150 de ADAR1 se une al ARN-Z a través de su dominio Zα, pero se desconoce cómo esta interacción previene la activación de IFN.
• La proteína de unión a Z-ADN 1 (ZBP1) también tiene dominios Zα y está implicada en las respuestas IFN.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de ZBP1 en la activación y patología del interferón tipo I en el contexto de la deficiencia de ADAR1.
• Para aclarar el mecanismo por el cual ADAR1 normalmente impide la activación de IFN mediada por Z-ARN.

Principales métodos:

• Se utilizaron modelos de ratón con función alterada de ADAR1 (ratones ADAR1^mZα/-).
• Se evaluó el impacto de la deficiencia de ZBP1 o la mutación del dominio Zα en la expresión génica estimulada por IFN y la supervivencia en estos ratones.
• Las lecturas de ARN endógeno derivado de retroelementos para las características de ARN-Z y el estado de edición.

Principales resultados:

• La deficiencia de ZBP1 o la mutación del dominio Zα redujeron significativamente la expresión génica estimulada por IFN y previnieron la letalidad en ratones Adar1.
• Los ratones Adar1^mZα/- exhibieron lecturas de ARN complementario endógeno derivado de retroelementos aumentadas e inadecuadas, una fuente potencial de ARN-Z.
• ZBP1 promovió la activación y patología de IFN independientemente de las vías de necroptosis y apoptosis.

Conclusiones:

• ADAR1 previene las respuestas patógenas al interferón de tipo I desencadenadas por Z-ARN endógenos que interactúan con ZBP1.
• ZBP1 juega un papel crítico en la mediación de las interferonopatías de tipo I asociadas con mutaciones de ADAR1.
• Esto sugiere un nuevo mecanismo de activación de IFN mediado por ZBP1 independiente de las vías conocidas de muerte celular.