La edición de ARN subyace al riesgo genético de enfermedades inflamatorias comunes

Área de la Ciencia:

• Genética humana
• Mecanismos moleculares
• Inmunología

Sus antecedentes:

• La identificación de los mecanismos moleculares de las variantes genéticas es crucial para comprender los rasgos y las enfermedades.
• El mapeo cuantitativo del locus del rasgo (QTL) de la expresión génica y el empalme ha avanzado en este campo, pero muchos efectos variantes siguen sin estar claros.
• La edición de ARN mediada por ADAR es vital para suprimir las respuestas inmunes innatas mediadas por ARN de doble cadena (dsRNA).

Objetivo del estudio:

• Investigar la edición de ARN mediada por ADAR como un mecanismo subyacente a las variantes genéticas asociadas con enfermedades inflamatorias comunes.
• Identificar y caracterizar las QTLs de edición de ARN cis (edQTLs) y su enriquecimiento en señales genéticas asociadas a enfermedades.
• Para explorar la relación entre las variantes de riesgo de enfermedad inflamatoria, la edición de dsRNA y las respuestas al interferón.

Principales métodos:

• Identificación y caracterización de 30 319 QTLs de edición de ARN cis (edQTLs) en 49 tejidos humanos.
• Análisis de enriquecimiento de edQTL con señales de estudio de asociación genómica (GWAS) para enfermedades autoinmunes e inmunomediadas.
• Análisis de colocalización de edQTL con loci de riesgo de enfermedad para identificar dsRNAs y transcripciones específicas.

Principales resultados:

• Enriquecimiento significativo de las edQTL en las señales GWAS para enfermedades inflamatorias.
• Identificación de los dsRNA inmunogénicos, incluidos los de los elementos Alu y las transcripciones antisentido cis-naturales.
• Demostración de que las variantes de riesgo de enfermedad inflamatoria están asociadas con una reducción de la edición del dsRNA y respuestas inducidas por interferón.

Conclusiones:

• La edición de ARN mediada por ADAR es un mecanismo significativo subyacente a las variantes genéticas asociadas con enfermedades inflamatorias comunes.
• La edición reducida del ARN de los ARNs ds por variantes asociadas a la enfermedad conduce a respuestas de interferón e inflamación.
• La edición y detección de dsRNA celular representan un mecanismo subestimado en enfermedades inflamatorias comunes.