Actividad del receptor de la tirotropina mediada por hormonas y anticuerpos

Área de la Ciencia:

• Biología estructural
• Endocrinología
• Inmunología

Sus antecedentes:

• La hormona estimulante de la tiroides (TSH) regula la síntesis de la hormona tiroidea a través del receptor de la tirotropina (TSHR).
• Los autoanticuerpos dirigidos a TSHR causan la enfermedad de Graves (hipertiroidismo) e hipotiroidismo, que afectan a millones de personas en todo el mundo.
• Comprender la activación de TSHR es crucial para el tratamiento de estos trastornos autoinmunes de la tiroides.

Objetivo del estudio:

• Determinar los estados estructurales activo e inactivo del TSHR.
• Aclarar los mecanismos moleculares por los cuales la TSH y los autoanticuerpos activan la TSHR.
• Para comparar la activación de TSHR con otros receptores de la hormona glicoproteína.

Principales métodos:

• Se utilizó cristalografía de rayos X para obtener estructuras de alta resolución de TSHR unido a TSH, autoanticuerpo M22 y anticuerpo inhibidor K1- 70.
• Se emplearon moduladores alostéricos ML-109 y comparaciones estructurales con LHCGR.
• Se realizó un análisis de la interacción de TSHR con las barcas lipídicas.

Principales resultados:

• Se han reportado estructuras activas de TSHR que se unen a TSH y activan el autoanticuerpo M22, y una estructura inactiva con anticuerpo inhibidor K1- 70.
• Tanto la TSH como la M22 inducen una conformación activa vertical del dominio extracelular de la TSHR (ECD).
• Un fragmento de P10 conservado media las interacciones de ECD con el dominio transmembrana, revelando un mecanismo universal de activación del receptor de la hormona glicoproteína.

Conclusiones:

• El estudio revela un mecanismo de empuje de ECD conservado para la activación de TSHR tanto por TSH como por autoanticuerpos.
• Se destacó el papel del colesterol en la localización de TSHR a las balsas lipídicas.
• Estos hallazgos proporcionan una base molecular para comprender la patogénesis de la enfermedad de Graves.