Diversos paisajes mutacionales en los linfocitos humanos

Área de la Ciencia:

• La genómica
• Inmunología
• Biología del cáncer

Sus antecedentes:

• Los genomas de los linfocitos se enfrentan a amenazas constantes de mutación programada, proliferación y factores ambientales.
• Comprender el paisaje genómico de los linfocitos normales es crucial para descifrar las enfermedades relacionadas con los linfocitos.

Objetivo del estudio:

• Analizar exhaustivamente las mutaciones de todo el genoma en varios subconjuntos de linfocitos normales y compararlos con las células madre hematopoyéticas.
• Identificar las fuentes y las cargas de las mutaciones, incluidos los efectos fuera del objetivo de los procesos inmunes y los daños ambientales.

Principales métodos:

• Secuenciación del genoma completo de 717 células B y T ingenuas y de memoria normales, junto con células madre hematopoyéticas.
• Desarrollo de protocolos para la expansión de cultivos de linfocitos unicelulares.

Principales resultados:

• Los subconjuntos de linfocitos exhiben una mayor mutación puntual y cargas variantes estructurales que las células madre hematopoyéticas, con células de memoria que tienen cargas más altas que las células ingenuas.
• Las células T acumulan mutaciones más rápidamente a lo largo de la vida; la diversificación inmune fuera del objetivo representa ~ 50% de las mutaciones asociadas a la diferenciación.
• Los linfocitos muestran una variación estructural 16 veces mayor que las células madre, con los rayos UV y otros procesos que contribuyen a mutaciones significativas en las células de memoria.

Conclusiones:

• El paisaje mutacional de los linfocitos normales refleja la ingeniería del genoma fuera del objetivo durante la diversificación inmune y las exposiciones ambientales.
• Los patrones de mutación en las células B normales son similares a los de los cánceres de células B, lo que sugiere procesos mutacionales subyacentes compartidos.