La pérdida de función del lector epigenético SP140 conduce a la enfermedad de Crohn debido a las topoisomerasas de...

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• La epigenética
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• La proteína moteada 140 (SP140) es un regulador epigenético implicado en trastornos inmunológicos como la enfermedad de Crohn (EC), la esclerosis múltiple (EM) y la leucemia linfocítica crónica (LLC).
• Los mecanismos precisos por los que las mutaciones de SP140 contribuyen a la patogénesis de la enfermedad siguen siendo en gran medida desconocidos.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar la función molecular de SP140 en la regulación inmune.
• Investigar el papel de SP140 en el mantenimiento de la estructura de la cromatina y la función de los macrófagos.
• Explorar estrategias terapéuticas dirigidas a los defectos inmunológicos asociados con SP140.

Principales métodos:

• Análisis proteómico global para identificar las proteínas que interactúan con SP140.
• Estudios in vitro e in vivo en los que se utilizaron modelos de pérdida de función de SP140 (ratones SP140-/ -).
• Evaluación de los programas de transcripción de los macrófagos, ensayos de eliminación de bacterias e inhibición farmacológica de las topoisomerasas (TOP1/2).

Principales resultados:

• SP140 fue identificado como un represor de las topoisomerasas (TOPs), crucial para mantener la identidad de la heterocromatina y los macrófagos.
• La deficiencia de SP140 condujo a un aumento de la actividad TOP, una expresión génica aberrante y una alteración de las respuestas de los macrófagos a los microbios.
• La inhibición farmacológica de TOP1/ 2 restauró la función normal de los macrófagos y mejoró la patología intestinal en ratones con deficiencia de SP140.
• Defectos de inhibición TOP1/2 específicamente rescatados en ratones SP140-/-, no ratones de tipo salvaje.

Conclusiones:

• SP140 actúa como un represor crítico de las topoisomerasas, salvaguardando la estabilidad epigenética y la función de las células inmunes.
• La pérdida de la función de SP140 desencadena la actividad TOP, causando la desrepresión de los genes silenciados y la disfunción inmune.
• La orientación de la actividad de la topoisomerasa representa un enfoque terapéutico prometedor para las enfermedades inmunes asociadas con la pérdida de SP140.