Descubrimiento de ligando covalente reversible dirigido a la lisina para proteínas a través de la pantalla de fagos

Área de la Ciencia:

• Química medicinal
• Biotecnología
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• La formación reversible de enlaces covalentes es una estrategia poderosa para diseñar potentes inhibidores de proteínas, ejemplificada por fármacos como el bortezomib y el voxelotor.
• El diseño racional de tales inhibidores es un desafío, incluso con los andamios no covalentes existentes.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar una plataforma de visualización de fagos para la generación de inhibidores covalentes reversibles.
• Incorporar ácido 2-acetilfenilborónico (APBA) como ojiva para la unión covalente reversible a los residuos de lisina.

Principales métodos:

• Construcción de bibliotecas de fagos modificados químicamente (lineal y cíclica) que presentan APBA.
• Cribado de las bibliotecas de fagos que presentan APBA contra la Sortasa A (Staphylococcus aureus) y la proteína del pico del SARS-CoV-2.
• Estudios de la relación estructura-actividad para confirmar el papel de la ojiva APBA.

Principales resultados:

• Identificación de los ligandos peptídicos con potencia micromolar de un solo dígito y alta especificidad para ambas proteínas diana.
• Demostración de la inhibición de la sortasa en células vivas y detección de proteínas sensibles mediante los ligandos identificados.
• Pruebas inequívocas de estudios de estructura y actividad que destacan el beneficio de la ojiva APBA para la unión a las proteínas.

Conclusiones:

• Este estudio establece la visualización de fagos como un método viable para desarrollar inhibidores covalentes reversibles contra objetivos terapéuticos.
• La plataforma de visualización de fagos que presenta APBA es ampliamente aplicable para descubrir inhibidores de varias proteínas, incluidas las involucradas en las interacciones proteína-proteína.