Las variantes regulatorias funcionales implican redes transcripcionales distintas en la demencia

Área de la Ciencia:

• La genética
• La neurociencia
• La genómica

Sus antecedentes:

• Predecir el impacto funcional de las variaciones genéticas no codificantes sigue siendo un desafío significativo en genética.
• Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) han identificado numerosos loci genéticos asociados con enfermedades complejas como la enfermedad de Alzheimer (EA) y la parálisis supranuclear progresiva (PSP), pero es difícil identificar las variantes causales.

Objetivo del estudio:

• Examinar y identificar sistemáticamente las variantes reguladoras funcionales (frVars) asociadas con la enfermedad de Alzheimer (EA) y la parálisis supranuclear progresiva (PSP).
• Validar los loci de riesgo identificados y dilucidar los mecanismos moleculares subyacentes al riesgo genético no codificante en estas enfermedades neurodegenerativas.

Principales métodos:

• Se utilizaron ensayos de informe masivamente paralelos (MPRA) para examinar 5706 variantes identificadas por GWAS para la función reguladora.
• Interferencia o escisión de CRISPR empleadas para la validación de los loci de riesgo identificados.
• Variantes funcionales analizadas para la alteración de los sitios de unión del factor de transcripción y la actividad del potenciador de una manera específica para el tipo de célula.

Principales resultados:

• Se identificaron 320 variantes reguladoras funcionales (frVars) en 27 loci, incluida la región 17q21.31.
• Loci de riesgo múltiple validados para la EA (por ejemplo, C4A, APOC1) y PSP (por ejemplo, PLEKHM1, KANSL1).
• Se descubrió que las variantes funcionales convergen en potenciadores específicos del tipo de célula, implicando una red reguladora neuronal impulsada por SP1 en la patogénesis de PSP.

Conclusiones:

• El riesgo genético no codificante en la EA y la PSP está impulsado sustancialmente por variantes comunes que actúan a través de programas transcripcionales específicos.
• Los hallazgos destacan la importancia de la genómica funcional en la disección de la arquitectura genética de las enfermedades neurodegenerativas.
• Elucidado una red reguladora neuronal impulsada por SP1 que contribuye a la patogénesis de PSP, ofreciendo posibles objetivos terapéuticos.