LRRC15⁺ los miofibroblastos dictan el punto de ajuste del estroma para suprimir la inmunidad tumoral

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Inmunología
• Biología celular

Sus antecedentes:

• Los estudios de una sola célula revelan miofibroblastos ricos en leucina que contienen proteínas repetidas 15 (LRRC15) + en cánceres humanos y de ratón.
• Los impulsores moleculares y el impacto inmune de los fibroblastos asociados al cáncer LRRC15+ (CAF) siguen siendo en gran medida desconocidos.

Objetivo del estudio:

• Investigar el desarrollo y la función in vivo de los CAF LRRC15+ en el cáncer de páncreas.
• Determinar el papel de los CAF LRRC15+ en la inmunidad antitumoral y en la respuesta al bloqueo del punto de control inmune.

Principales métodos:

• Usó modelos de ratón de cáncer de páncreas.
• Se utilizó evidencia genética para identificar la señalización del receptor TGFβ tipo 2 como crucial para el desarrollo de los miofibroblastos LRRC15+.
• Desarrolló ratones knock-in del receptor de difteria Lrrc15 para el agotamiento selectivo de CAF.

Principales resultados:

• La señalización del receptor TGFβ tipo 2 en los fibroblastos de dermatopontin+ impulsa el desarrollo de CAF LRRC15+.
• El agotamiento selectivo de los CAF LRRC15+ redujo el contenido de fibroblastos tumorales y desplazó la composición hacia los fibroblastos universales.
• La depleción de CAF mejoró la función del efector de células T CD8+ y aumentó la regresión tumoral con el tratamiento anti-PDL1.

Conclusiones:

• Los CAF LRRC15+ dependientes de TGFβ promueven el crecimiento tumoral suprimiendo las células T CD8+ y limitando la eficacia de la inmunoterapia.
• Dirigirse a los miofibroblastos LRRC15+ ofrece una estrategia potencial para restaurar las poblaciones homeostáticas de fibroblastos y mejorar los resultados de los pacientes con cáncer y la respuesta a la inmunoterapia.