El oncometabolito d-2HG altera el metabolismo de las células T para deteriorar la función de las células T CD8⁺

Área de la Ciencia:

• Reprogramación metabólica en la inmunología del cáncer
• Evasión inmune mediada por el oncometabolito

Sus antecedentes:

• Las mutaciones de ganancia de función en la isocitrato deshidrogenasa (IDH) conducen a la producción del oncometabolito d-2-hidroxiglutarato (d-2HG) en los cánceres.
• Si bien se conocen los efectos intrínsecos de d-2HG en las células, su impacto en las células inmunes es menos conocido.

Objetivo del estudio:

• Para investigar las funciones no autónomas del d-2HG derivado del tumor en las células inmunes.
• Para comparar los efectos de d-2HG y su enantiómero, l-2HG, en las células T CD8+.

Principales métodos:

• Análisis comparativo de los efectos de d-2HG y l-2HG en las células T CD8+.
• Identificación de objetivos moleculares de d-2HG dentro de las células T.
• Ensayos metabólicos y funcionales en las células T CD8+.
• Análisis de muestras clínicas de pacientes con gliomas con mutación IDH1.

Principales resultados:

• El d- 2HG derivado del tumor es absorbido por las células T CD8+, alterando su metabolismo y funciones antitumorales de manera reversible.
• La lactato deshidrogenasa (LDH) fue identificada como un objetivo molecular de d- 2HG.
• La inhibición de d- 2HG y LDH induce un programa metabólico que disminuye la citotoxicidad de las células T CD8+ y altera la señalización de interferón gamma.
• Estos hallazgos fueron consistentes con las observaciones en gliomas humanos con mutación IDH1.

Conclusiones:

• El d- 2HG ejerce efectos no autónomos en las células tumorales al alterar la inmunidad antitumoral de las células T CD8+.
• La orientación a la LDH puede representar una estrategia terapéutica en los cánceres mutantes en la IDH.
• La comprensión de los efectos inmunológicos de d-2HG proporciona información sobre la progresión del cáncer y la evasión inmune.