Selección in vitro de péptidos α/β3 macrocíclicos contra el EGFR humano

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Química medicinal
• Biología sintética

Sus antecedentes:

• Las terapias con péptidos ofrecen potencial, pero se enfrentan a desafíos con la estabilidad y las propiedades similares a las de los medicamentos.
• Los péptidos macrocíclicos pueden superar algunas limitaciones de los péptidos lineales.
• La reprogramación del código genético permite la incorporación de aminoácidos no naturales en los péptidos.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar un método para la síntesis ribosómica de péptidos tioéter-macrocíclicos que contienen ácidos amino-β3 no naturales (AAs).
• Aplicar estas bibliotecas de péptidos para el descubrimiento de inhibidores dirigidos a las interacciones proteína-proteína (IPP), específicamente contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (EGFR).
• Evaluar el impacto de las β3AAs en la afinidad de unión a los péptidos, la actividad inhibidora de los PPI y la estabilidad proteolítica.

Principales métodos:

• Síntesis ribosómica de las bibliotecas de péptidos tioéteres-macrocíclicos mediante la reprogramación del código genético.
• Introducción de los aminoácidos β-homo específicos (β-homoglicina, β-homoalanina, β-homofenilglicina y β-homoglutamina).
• Aplicación del sistema de selección RaPID (descubrimiento integrado aleatorio de péptidos no estándar) contra el EGFR humano.
• Caracterización de los inhibidores peptídicos resultantes para la afinidad de unión, la inhibición de PPI y la estabilidad proteolítica.

Principales resultados:

• Se han sintetizado con éxito bibliotecas de péptidos tioéter-macrocíclicos que incorporan múltiples β3AAs.
• Inhibidores peptídicos identificados dirigidos al EGFR humano con una alta afinidad de unión y una potente actividad inhibidora de PPI.
• Se ha demostrado una estabilidad proteolítica significativamente mejorada en péptidos que contienen β3AAs.
• Se observó que la inclusión de β3AAs mejoró las propiedades generales similares a las de los péptidos.

Conclusiones:

• La síntesis ribosómica junto con la reprogramación del código genético es una estrategia efectiva para generar péptidos macrocíclicos que contienen β3AA.
• La incorporación de β3AAs mejora las propiedades farmacológicas de los péptidos, lo que lleva a una mejora de las características similares a las de los medicamentos.
• Este enfoque proporciona una plataforma versátil para el descubrimiento de nuevos inhibidores macrocíclicos contra varios blancos de proteínas.