La represión y la reestructuración 3D resuelven conflictos regulatorios en genomas reorganizados evolutivamente

Área de la Ciencia:

• La genómica
• Biología del desarrollo
• Biología evolutiva

Sus antecedentes:

• Los paisajes reguladores son cruciales para la expresión génica durante el desarrollo.
• El mantenimiento de la integridad reguladora durante la incorporación de nuevos genes se entiende mal.
• Los dominios topológicamente asociados (TAD) organizan el genoma e influyen en la regulación genética.

Objetivo del estudio:

• Investigar cómo un gen específico de mamíferos (Zfp42) se integró en un antiguo TAD sin afectar la expresión de un gen existente (Fat1).
• Aclarar los mecanismos que mantienen la regulación genética independiente dentro de un TAD compartido durante la evolución.
• Determinar si la complejidad reguladora dentro de los TAD es un fenómeno evolutivo común.

Principales métodos:

• Se han investigado la expresión génica y los mecanismos reguladores de Zfp42 y Fat1 en células madre embrionarias (CEM) y extremidades embrionarias.
• Se analizaron la actividad de la cromatina, la unión CTCF/cohesina, la actividad del potenciador y los patrones de metilación del ADN.
• Se ha examinado el particionamiento del TAD y la fijación de la envolvente nuclear.
• Realizó un análisis genómico de la distribución de genes dentro de los TAD.

Principales resultados:

• Zfp42 y Fat1 están físicamente separados por la partición TAD en ESC, con potenciadores distintos que impulsan la expresión independiente.
• La actividad de la cromatina, no el CTCF/cohesina, impulsa esta separación en las ESC.
• En las extremidades embrionarias, Zfp42 es inactivo dentro del TAD de Fat1 y no responde a los potenciadores de Fat1.
• La metilación del ADN dependiente del contexto, no la incompatibilidad del potenciador o el apego nuclear, explica la falta de respuesta de Zfp42.
• La mayoría de los TAD en todo el genoma contienen múltiples genes expresados de forma independiente.

Conclusiones:

• Diversos mecanismos, incluida la actividad de la cromatina y la metilación del ADN dependiente del contexto, facilitan la integración de genes regulados de manera independiente dentro de los loci existentes.
• La complejidad reguladora dentro de los TAD es una característica común en la evolución de los vertebrados.
• Este estudio proporciona información sobre cómo los genomas se adaptan a nuevos genes mientras mantienen la integridad reguladora.