La genética del accidente cerebrovascular informa sobre el descubrimiento de fármacos y la predicción de riesgos a...

Área de la Ciencia:

• La genética
• La genómica
• Epidemiología
• Investigación de las enfermedades cardiovasculares

Sus antecedentes:

• El accidente cerebrovascular es una de las principales causas de muerte a nivel mundial, y los estudios genéticos anteriores se centraron en gran medida en las poblaciones europeas.
• Este sesgo de ascendencia limita la generalización de los hallazgos y el desarrollo de herramientas equitativas de predicción de riesgos.
• La comprensión de los factores de riesgo genéticos en diversas ascendencias es crucial para la prevención y el tratamiento global del accidente cerebrovascular.

Objetivo del estudio:

• Para llevar a cabo a gran escala, estudios de asociación de todo el genoma de ancestros cruzados (GWAS) metaanálisis para identificar nuevos loci genéticos asociados con el accidente cerebrovascular.
• Validar los loci identificados en diversas poblaciones e investigar posibles genes y variantes causales.
• Explorar la evidencia genética para nuevos objetivos farmacológicos y desarrollar puntuaciones poligénicas integradoras para la predicción del riesgo de accidente cerebrovascular.

Principales métodos:

• Metaanálisis de GWAS entre ancestros que involucran más de 110,000 casos de accidente cerebrovascular y 1,5 millones de controles de cinco ancestros.
• Validación interna y replicación independiente de los loci de riesgo de ictus identificados.
• Mapeo fino de ancestros cruzados, mutagénesis in silico, estudios de asociación de todo el transcriptoma y todo el proteoma (TWAS/PWAS) para identificar genes/variantes causales.
• Integración de los factores de riesgo vascular GWAS para desarrollar puntuaciones poligénicas integradoras.

Principales resultados:

• Identificación de 89 señales de asociación independientes para el ictus y sus subtipos (61 nuevos loci).
• Replicación del 87% de los loci de riesgo de accidente cerebrovascular primario y el 60% de los loci de riesgo de accidente cerebrovascular secundario entre las ascendencias, con una alta correlación de tamaños de efecto.
• Identificación de genes causales putativos (por ejemplo, SH3PXD2A, FURIN) y variantes (por ejemplo, en GRK5, NOS3).
• Pruebas genéticas que apoyan a F11, KLKB1, PROC, GP1BA, LAMC2 y VCAM1 como posibles objetivos farmacológicos.
• Las puntuaciones poligénicas integrales predijeron con precisión el accidente cerebrovascular isquémico en los ancestros europeos, asiáticos del este y africanos, independientemente de los factores de riesgo clínico.

Conclusiones:

• Este GWAS cruzado a gran escala proporciona información significativa sobre la arquitectura genética del accidente cerebrovascular.
• El estudio identifica nuevos lugares de riesgo, mecanismos causales potenciales y objetivos prometedores de fármacos aplicables a diversas poblaciones.
• Las puntuaciones de riesgo poligénico desarrolladas demuestran su utilidad para predecir el accidente cerebrovascular isquémico, allanando el camino para herramientas de evaluación de riesgos genéticos mejoradas y equitativas.