Las células B reguladoras inducidas por STING comprometen la función NK en la inmunidad contra el cáncer

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• En el campo de la oncología
• Biología del cáncer

Sus antecedentes:

• El microambiente tumoral a menudo suprime las respuestas inmunes, limitando la eficacia del tratamiento del cáncer.
• Los agonistas del estimulador de genes de interferón (STING) activan la inmunidad innata, pero se enfrentan a la resistencia en las terapias contra el cáncer.
• Los mecanismos subyacentes a la resistencia a los agonistas de STING en los tumores sólidos siguen sin estar claros.

Objetivo del estudio:

• Investigar el impacto de los agonistas de STING en el microambiente tumoral en el cáncer de páncreas.
• Para aclarar los mecanismos por los que los agonistas de STING afectan a las células inmunes dentro de los tumores.
• Identificar nuevas estrategias terapéuticas para superar la resistencia a las terapias contra el cáncer basadas en STING.

Principales métodos:

• Administración de varios agonistas de STING (incluyendo cGAMP) a modelos de cáncer de páncreas en humanos y ratones.
• Análisis de las poblaciones de células B, específicamente la interleucina-35 (IL-35) que expresa las células B reguladoras.
• Evaluación de las vías de señalización STING (IRF3, interferón tipo I) en las células B.
• Evaluación del control tumoral después de la modulación de la vía STING en las células B.
• Investigación de los efectos del bloqueo de IL-35 o de la ablación genética en el crecimiento tumoral.
• Evaluación de la proliferación de células asesinas naturales (NK) y su actividad antitumoral.

Principales resultados:

• Los agonistas de STING, incluido el cGAMP, inducen la expansión de las células B reguladoras de la IL-35+ en el cáncer de páncreas.
• La expresión de IL-35 inducida por cGAMP en las células B depende de IRF3 pero es independiente del interferón de tipo I.
• La pérdida de la señalización STING en las células B mejora el control del tumor en modelos preclínicos.
• El bloqueo o la eliminación de la IL-35 en las células B reduce el crecimiento tumoral.
• El eje STING-IL-35 en las células B suprime la proliferación de células asesinas naturales (NK) y las respuestas antitumorales.

Conclusiones:

• Los agonistas de STING pueden paradójicamente promover la inmunosupresión mediante la expansión de las células B reguladoras a través de la vía IL-35.
• Este eje STING-IL-35 en las células B representa una barrera intrínseca a la monoterapia con agonistas de STING.
• Dirigirse a la vía STING-IL-35 en las células B, potencialmente combinada con el bloqueo de IL-35, ofrece una estrategia para mejorar la inmunidad antitumoral mediada por células NK y superar la resistencia al tratamiento.