El efector γδ IEL API5 enmascara la susceptibilidad genética a la muerte celular de Paneth

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Gastroenterología
• Biología celular

Sus antecedentes:

• Las células de Paneth y sus gránulos antimicrobianos son vitales para la integridad de la barrera intestinal y están implicadas en la patogénesis de la enfermedad de Crohn.
• Los linfocitos intraepiteliales (IEL) residen dentro del epitelio intestinal, lo que sugiere un papel en la defensa del huésped y la enfermedad inflamatoria.
• Comprender la comunicación entre los IEL y las células epiteliales es clave para dilucidar los mecanismos de barrera intestinal en la salud y la enfermedad.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de los IEL en el mantenimiento de la viabilidad de las células de Paneth, particularmente en el contexto de la susceptibilidad genética a la enfermedad de Crohn.
• Identificar los mediadores específicos involucrados en el cruce entre los IEL y las células de Paneth.
• Explorar el potencial terapéutico de los mediadores identificados en la protección contra las lesiones intestinales.

Principales métodos:

• Se utilizó un sistema de cocultivo ex vivo de linfocitos y epitelio para estudiar las interacciones de células de Paneth con el IEL.
• Se utilizó un modelo de ratón Atg16l1 mutante para investigar la pérdida de células de Paneth y la lesión intestinal.
• Inhibidor de la apoptosis recombinante 5 (API5) administrado in vivo en ratones y ex vivo en organoides humanos.

Principales resultados:

• Se encontró que los IEL gamma delta (γδ IEL) promueven la supervivencia de las células de Paneth con mutaciones en el gen de susceptibilidad a la enfermedad de Crohn ATG16L1.
• El inhibidor de la apoptosis 5 (API5) fue identificado como un factor protector de las células de Paneth secretado por los IEL γδ.
• La infección viral en ratones mutantes de Atg16l1 condujo a la pérdida de células de Paneth y al aumento de la lesión intestinal debido a la secreción inhibida de API5 de los IEL γδ.
• Administración terapéutica de células de Paneth protegidas por API5 tanto en modelos de ratón como en organoides humanos portadores del alelo de riesgo ATG16L1.

Conclusiones:

• Los IEL γδ funcionan como efectores cruciales para mantener la integridad de la barrera intestinal mediante la protección de las células de Paneth.
• API5 es un mediador clave secretado por γδ IELs que confiere protección a las células de Paneth, enmascarando la susceptibilidad genética a la muerte celular.
• Dirigirse a API5 representa una estrategia terapéutica potencial para enfermedades inflamatorias intestinales como la enfermedad de Crohn.