Inferir y perturbar los regulomas del destino celular en los organoides del cerebro humano

Área de la Ciencia:

• Biología del desarrollo
• La genómica
• La neurociencia

Sus antecedentes:

• El desarrollo del cerebro humano implica complejas redes reguladoras de genes.
• Los organoides neuronales derivados de células madre pluripotentes ofrecen un modelo para estudiar este proceso.
• Las tecnologías genómicas unicelulares permiten el análisis de trayectorias de desarrollo en alta resolución.

Objetivo del estudio:

• Reconstruir la red reguladora de genes que gobierna el desarrollo del cerebro humano utilizando organoides neuronales.
• Identificar los elementos reguladores temporales dinámicos y específicos de las regiones del cerebro.
• Evaluar el papel de los factores de transcripción en la determinación del destino y el estado celular.

Principales métodos:

• Generación de organoides neurales humanos a partir de células madre pluripotentes.
• Adquisición de datos de accesibilidad al transcriptoma y a la cromatina de una sola célula durante un curso de tiempo de desarrollo.
• Desarrollo del marco Pando para la integración de datos multi-ómicos y la predicción de sitios de unión de factores de transcripción.
• Distorsión genética combinada junto con secuenciación de ARN de una sola célula para evaluar la función del factor de transcripción.

Principales resultados:

• Identificación de las regiones reguladoras temporales dinámicas y específicas de la región cerebral.
• Inferencia de una red global de regulación génica para el desarrollo de organoides.
• El descubrimiento de que distintos factores de transcripción regulan la abundancia del destino celular frente a los estados de las células neuronales.
• Demostrar que el factor de transcripción GLI3 es esencial para el establecimiento del destino cortical humano.
• Identificación de dos regulomas GLI3 críticos para el patrón y la diversificación telencefálica.

Conclusiones:

• Los organoides neurales humanos combinados con la genómica de una sola célula proporcionan un marco poderoso para estudiar la biología del desarrollo humano.
• El estudio aclara los mecanismos reguladores clave y los factores de transcripción que rigen el desarrollo del cerebro humano.
• Este enfoque permite la reconstrucción de procesos complejos de desarrollo in vitro.