La señalización DDR1 dependiente de la colagenólisis dicta el resultado del cáncer de páncreas

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología del cáncer
• El microambiente del tumor

Sus antecedentes:

• El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) es un cáncer agresivo caracterizado por un estroma denso.
• El estroma tumoral, incluidos los fibroblastos asociados al cáncer y los componentes de la matriz extracelular como el colágeno de tipo I (Col I), tiene un papel complejo y poco comprendido en la progresión de la PDAC y la supervivencia del paciente.
• Los mecanismos por los que el estroma influye en la bioenergética y la metástasis de los PDAC siguen sin estar claros.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar las funciones opuestas de Col I (cCol I) y Col I (iCol I) intacto en la progresión de PDAC.
• Investigar las vías de señalización involucradas, centrándose específicamente en el receptor de dominio discoidino 1 (DDR1), NF-κB y NRF2.
• Para correlacionar la composición del estroma con la supervivencia del paciente e identificar posibles objetivos terapéuticos.

Principales métodos:

• Análisis de los efectos de cCol I e iCol I sobre la bioenergética de los PDAC, la macropinocitosis, el crecimiento tumoral y las metástasis in vitro e in vivo.
• Investigación de la activación de la vía de señalización DDR1-NF-κB-p62-NRF2 por cCol I.
• Evaluación de la degradación de la DDR1 provocada por el iCol I.
• Correlación de la composición del estroma tumoral (iCol I vs. cCol I) y los marcadores moleculares (DDR1, NRF2) con los datos de supervivencia del paciente.
• Estudios de inhibición dirigidos a la expresión de NF-κB estimulada por DDR1 y a la biogénesis mitocondrial en modelos de ratón.

Principales resultados:

• cCol I promueve el crecimiento y la metástasis de PDAC mediante la activación de la vía de señalización DDR1-NF-κB-p62-NRF2.
• iCol I restringe el crecimiento de PDAC induciendo la degradación de DDR1.
• Los pacientes con tumores enriquecidos en iCol I y bajos niveles de DDR1/ NRF2 presentan una mejoría en la mediana de supervivencia.
• La inhibición de la señalización NF-κB mediada por DDR1 o la biogénesis mitocondrial reduce la tumorigénesis.

Conclusiones:

• El estroma tumoral, a través de los efectos diferenciales de cCol I e iCol I, tiene un impacto significativo en el crecimiento de PDAC, la metástasis y la supervivencia del paciente.
• La vía de biogénesis mitocondrial Col I-DDR1-NF-κB-NRF2 es un mediador clave de estos efectos del estroma.
• Dirigirse a los componentes de esta vía presenta una estrategia terapéutica prometedora para el PDAC.