Activación de la expresión de γ-globina por el factor inducible por hipoxia 1α

Área de la Ciencia:

• Hematología
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• Los glóbulos rojos humanos (glóbulos rojos) cambian normalmente de hemoglobina fetal (HbF) a hemoglobina adulta (HbA) después del nacimiento.
• Este cambio en el desarrollo es un objetivo clave para el tratamiento de trastornos sanguíneos genéticos como la anemia falciforme y la beta-talasemia.

Objetivo del estudio:

• Identificar nuevos reguladores de la conmutación génica de la globina y la expresión de la hemoglobina fetal (HbF) utilizando una pantalla CRISPR-Cas9.
• Para aclarar los mecanismos moleculares subyacentes a la inducción de HbF en los precursores eritroides.

Principales métodos:

• Se realizó una prueba CRISPR-Cas9 dirigida a los componentes del proteasoma de la ubiquitina para identificar los reguladores de la HbF.
• Se investigó el papel de la ligasa de la ubiquitina E3 de von Hippel-Lindau (VHL) y el factor inducible a la hipoxia 1α (HIF1α) en la expresión génica de la γ-globina.
• Se analizó la regulación génica, las interacciones de la cromatina y la activación de la transcripción en respuesta al agotamiento de la VHL o la hipoxia.

Principales resultados:

• El agotamiento de VHL estabilizó HIF1α, lo que condujo a un aumento de la transcripción génica de la γ-globina y la producción de HbF en los precursores de glóbulos rojos.
• Se encontró que los heterodímeros HIF1α-HIF1β se unen a los elementos reguladores del gen de ARN no codificante largo BGLT3, influyendo en la expresión génica de la γ-globina.
• La inducción de HbF también se observó en condiciones hipóxicas o tras la inhibición de las enzimas del dominio de la prolyl hidroxilasa, imitando la estabilización mediada por VHL de HIF1α.

Conclusiones:

• El estudio vincula la regulación génica de la globina con las vías de adaptación a la hipoxia canónica.
• Se identificó un nuevo mecanismo para la inducción de HbF durante la eritropoiesis por estrés que involucra el eje VHL-HIF1α.
• Estos hallazgos sugieren una nueva vía terapéutica prometedora para las β-hemoglobinopatías mediante la modulación de los niveles de HbF.