El AP-1 asociado a la clatrina controla la terminación de la señalización STING

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología molecular
• Biología celular

Sus antecedentes:

• El estimulador de los genes de interferón (STING) es crucial para la inmunidad innata, respondiendo al ADN y a los dinucleótidos cíclicos bacterianos.
• La regulación precisa de la activación de STING es vital para equilibrar las respuestas inmunes y evitar la autoinflamación.
• El mecanismo que terminaba la señalización STING en el aparato Golgi seguía siendo desconocido.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar el mecanismo responsable de la terminación de la activación inmune dependiente de STING.
• Identificar los actores moleculares y los motivos involucrados en la terminación de la señal STING.

Principales métodos:

• Microscopía criolectrónica para determinar la estructura del AP-1 unido al STING fosforilado.
• Análisis de los motivos conservados en la cola terminal C del STING.
• Experimentos que incluyen la supresión de AP-1 para observar los efectos en la señalización STING.

Principales resultados:

• El complejo proteico adaptador 1 (AP-1) media la terminación de la señalización STING.
• AP-1 clasifica el STING fosforilado en vesículas recubiertas de clatrina para la degradación endolisosómica.
• Un motivo de dileucina conservado y la fosforilación dependiente de TBK1 de la cola C-terminal de STING son críticos para la unión a AP-1.
• Cryo-EM reveló la base estructural para el reconocimiento mejorado de STING activado por AP-1.
• La supresión de AP-1 conduce a respuestas inmunes exacerbadas inducidas por STING.

Conclusiones:

• AP-1 actúa como un regulador negativo de la señalización STING al dirigirse a la degradación.
• El motivo de dileucina y la fosforilación crean un sitio de unión para AP-1, que vincula la activación de STING con su terminación.
• Este mecanismo asegura la activación inmune transitoria, evitando la autoinflamación perjudicial.