TREM2 impulsa la respuesta de la microglía al amiloide-β a través de vías dependientes y independientes de SYK

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Inmunología
• La genética

Sus antecedentes:

• La microglia juega un papel clave en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (EA).
• Las microglías asociadas a la enfermedad (DAM) se caracterizan por una firma transcripcional específica, a menudo vinculada a la vía TREM2-DAP12-SYK.
• La variante TREM2 R47H aumenta el riesgo de EA al afectar la activación microglial a través de SYK.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la SYK en la respuesta microglial a las placas de beta-amiloide (Aβ) en la EA.
• Elucidar las vías de señalización involucradas en la activación microglial y la formación de DAM.
• Explorar estrategias terapéuticas potenciales dirigidas a SYK para el tratamiento de la EA.

Principales métodos:

• Se utilizaron modelos de microglía con deficiencia de SYK para evaluar su respuesta a Aβ.
• Se analizó la vía PI3K-AKT-GSK-3β-mTOR en la microglía con deficiencia de SYK.
• Se investigó el papel de la proteína adaptadora DAP10 en la señalización TREM2.
• Se administró un anticuerpo CLEC7A a ratones con la variante TREM2 R47H para evaluar la eficacia terapéutica.

Principales resultados:

• La microglía con deficiencia de SYK no pudo encapsular las placas Aβ, lo que condujo a una patología cerebral acelerada y déficits conductuales.
• La deficiencia de SYK interrumpió la vía PI3K-AKT-GSK-3β-mTOR, lo que obstaculizó el desarrollo del perfil DAM.
• A pesar de la deficiencia de SYK, la microglía proliferó y alcanzó una etapa de DAM prodromal a través de la vía DAP10.
• La activación mediada por anticuerpos de SYK a través de la activación microglial rescatada por CLEC7A en ratones TREM2 R47H.

Conclusiones:

• La respuesta Aβ microglial incluye vías de señalización SYK y DAP10 distintas y no redundantes.
• SYK es esencial para la microglía para manejar eficazmente la patología Aβ y prevenir la neurodegeneración acelerada.
• Dirigirse a la activación de SYK, potencialmente a través de CLEC7A, presenta una vía terapéutica prometedora para la enfermedad de Alzheimer.