La viscosidad del fluido extracelular mejora la migración celular y la diseminación del cáncer

Área de la Ciencia:

• Biología celular
• La biofísica
• Investigación del cáncer

Sus antecedentes:

• Las células sienten señales físicas como rigidez y tensión de corte.
• La viscosidad del fluido extracelular es un factor físico crítico en los estados fisiológicos y patológicos, incluido el cáncer.
• El impacto de la viscosidad en la biología del cáncer y los mecanismos de detección celular sigue siendo en gran medida desconocido.

Objetivo del estudio:

• Investigar cómo la viscosidad extracelular influye en el comportamiento de las células cancerosas.
• Elucidar los mecanismos moleculares por los que las células perciben y responden a los cambios de viscosidad.
• Explorar los efectos a largo plazo de la viscosidad sobre las propiedades de las células cancerosas y el potencial metastásico.

Principales métodos:

• Cultivo celular utilizado en superficies 2D y en confinamiento, así como esferoides tumorales 3D.
• Investigó el papel del citoesqueleto de actina, el complejo ARP2 / 3 y la ezrina.
• Se analizó la participación del intercambiador Na+/H+ 1 (NHE1), los canales TRPV4 y la señalización RHOA.
• Examinó los cambios de transcripción, incluida la vía de Hippo, en respuesta a la viscosidad.
• Migración celular, diseminación y colonización evaluadas en modelos in vivo (peces cebra, embriones de pollo, ratones).

Principales resultados:

• La viscosidad elevada paradójicamente aumenta la motilidad celular y la diseminación de los tumores.
• El aumento de la carga mecánica debido a la viscosidad desencadena una red de actina dependiente de ARP2/3.
• Esta red aumenta la polarización NHE1, lo que lleva a la hinchazón celular y la tensión de la membrana.
• La activación de los canales TRPV4 media la afluencia de calcio, promoviendo la contractilidad y la motilidad dependientes de la RHOA.
• La preexposición a la viscosidad induce una memoria mecánica dependiente de TRPV4 en las células de cáncer de mama, mejorando sus capacidades metastásicas.

Conclusiones:

• La viscosidad extracelular es un regulador físico significativo de la motilidad celular y la progresión del cáncer.
• Una nueva vía de mecanotransducción que involucra a la actina, NHE1, TRPV4 y RHOA media la respuesta a la viscosidad.
• La memoria mecánica inducida por la viscosidad en las células cancerosas contribuye al aumento del potencial metastásico a largo plazo.
• Comprender estos mecanismos ofrece nuevos conocimientos sobre el papel del microambiente físico del tumor en la metástasis del cáncer.