Una miocardiopatía hereditaria humana comparte un sustrato genético con la válvula aórtica bicúspide

Área de la Ciencia:

• La genética
• Cardiología
• Biología del desarrollo

Sus antecedentes:

• Las enfermedades cardíacas humanas presentan una genética compleja, que incluye manifestaciones heterogéneas, base multigenética y ocurrencia esporádica, lo que dificulta el modelado de la enfermedad.
• La no compactación ventricular izquierda (LVNC) y la válvula aórtica bicúspide son enfermedades cardíacas estructurales con intrincados fundamentos genéticos.
• Las mutaciones genéticas heterocigotas heredadas en MIB1 (MINDBOMB1), un regulador de ligando NOTCH, y los genes cosegregantes están implicados en estas condiciones.

Objetivo del estudio:

• Para investigar la base genética de LVNC y la válvula aórtica bicúspide.
• Aclarar el papel de las mutaciones MIB1 y los modificadores genéticos en el desarrollo cardíaco.
• Establecer y analizar nuevos modelos de ratón para el estudio de estas enfermedades cardíacas complejas.

Principales métodos:

• La edición del gen CRISPR-Cas9 se utilizó para crear modelos de ratón con mutaciones específicas de MIB1 (sin sentido y sin sentido).
• Se generaron modelos adicionales de ratón que incorporaron mutaciones de MIB1 con cinco variantes de co- segregación (ASXL3, APCDD1, TMX3, CEP192, BCL7A).
• Los análisis incluyeron histología, ecocardiografía, resonancia magnética cardíaca, secuenciación de ARN, co-inmunoprecipitación y Western blot.

Principales resultados:

• Las mutaciones heterocigóticas de MIB1, en combinación con modificadores genéticos, indujeron el LVNC y la válvula aórtica bicúspide en modelos de ratón.
• Combinaciones específicas de mutaciones heterocigotas (por ejemplo, Mib1 Apcdd1 Asxl3) recapitulado LVNC, mientras que otros (por ejemplo, Mib1 Cep192 Tmx3; Bcl7a) condujo a la válvula aórtica bicúspide.
• El perfil de expresión génica indicó un aumento de la proliferación de cardiomiocitos y una alteración de la maduración en modelos mutantes, con ensayos bioquímicos que sugieren interacciones con CEP192, BCL7A y NOTCH.

Conclusiones:

• Las variantes de la vía MIB1-NOTCH, junto con los modificadores genéticos cosegregantes, forman una base genética compartida para el LVNC y la válvula aórtica bicúspide.
• Estos hallazgos resaltan el papel crítico de las mutaciones heterocigotas de MIB1 y los genes modificadores en la patogénesis de estas afecciones cardíacas.
• El estudio proporciona información valiosa sobre la compleja arquitectura genética de las enfermedades cardíacas estructurales.