Optimización del acoplamiento atroposelectivo de Negishi guiado por el análisis de regresión lineal multivariada:...

Área de la Ciencia:

• Química orgánica
• Química medicinal
• Catálisis

Sus antecedentes:

• Las mutaciones KRAS G12C son factores clave en varios tipos de cáncer.
• El desarrollo de inhibidores potentes y selectivos para KRAS G12C es un objetivo terapéutico crítico.
• Las rutas sintéticas eficientes son esenciales para la producción a gran escala de fármacos dirigidos contra el cáncer.

Objetivo del estudio:

• Para reportar una síntesis asimétrica eficiente del inhibidor covalente KRAS G12C GDC-6036.
• Establecer un método escalable y selectivo para la construcción de la estructura central del GDC-6036.
• Para optimizar la selección de ligandos para las etapas catalíticas clave.

Principales métodos:

• Acoplamiento atroposelectivo de Negishi catalizado por un sistema Palladium/Walphos.
• Modelado estadístico y descriptores computacionales para seleccionar el ligando quiral de la bisfosfina (W057-2).
• Una secuencia de reacción telescópica que incluye alkoxilación, desprotección y formación de acrilamida.

Principales resultados:

• La síntesis logró una alta atroposelectividad en el paso de acoplamiento de Negishi utilizando el ligando W057-2.
• GDC-6036 se sintetizó con éxito en un rendimiento total del 40% a partir de las materias primas de piridina y quinazolina.
• La secuencia telescópica agilizó el proceso, mejorando la eficiencia.

Conclusiones:

• La ruta sintética desarrollada es eficiente y escalable para la producción de GDC-6036.
• El uso del modelado estadístico en la selección de ligandos representa un enfoque avanzado para la optimización de la catálisis.
• Este trabajo proporciona una estrategia sintética valiosa para los inhibidores de KRAS G12C.