Un efector micobacteriano ancestral promueve la diseminación de la infección

Área de la Ciencia:

• Microbiología
• Enfermedades infecciosas
• Evolución del patógeno

Sus antecedentes:

• La Mycobacterium tuberculosis (Mtb) suele causar enfermedades pulmonares, pero puede diseminarse a otros órganos.
• La enfermedad extrapulmonar de Mtb, particularmente la afectación ósea, es menos común pero puede ocurrir.
• La base genética para el potencial de diseminación de Mtb no se entiende completamente.

Objetivo del estudio:

• Investigar los mecanismos moleculares detrás de un brote de Mtb con altas tasas de diseminación extrapulmonar y enfermedad ósea.
• Identificar los factores genéticos en las cepas de Mtb que influyen en la diseminación y la presentación de la enfermedad.
• Comprender el papel del efector EsxM secretado por el tipo VII en la patogénesis de Mtb.

Principales métodos:

• Análisis genómico de cepas de Mtb de un brote.
• Estudios in vitro sobre el comportamiento de los macrófagos (motilidad, salida, dinámica de la actina).
• Estudios in vivo con un modelo de pez cebra para la enfermedad ósea.

Principales resultados:

• La cepa de brote albergaba una variante ancestral de EsxM de longitud completa, a diferencia de las versiones truncadas en las cepas modernas.
• El EsxM ancestral mejoró la motilidad de los macrófagos, promovió la salida de los macrófagos de los granulomas y alteró la dinámica de la actina de los macrófagos.
• La reconstitución de EsxM ancestral en una cepa Mtb atenuada aumentó la motilidad de los macrófagos.
• EsxM de longitud completa promovió la enfermedad ósea en un modelo de pez cebra.
• Una variante sin sentido derivada en EsxM está presente en los principales linajes de Mtb, lo que sugiere su papel en la limitación de la diseminación.

Conclusiones:

• La variante ancestral EsxM de longitud completa contribuye a la diseminación extrapulmonar y el tropismo óseo de Mtb.
• La modulación del comportamiento de los macrófagos por EsxM es un mecanismo clave para la diseminación de Mtb.
• La evolución de un EsxM truncado probablemente representa un mecanismo para controlar la diseminación de Mtb en los linajes modernos.